Santiago de Cuba er hovedstad i Santiago de Cuba-provinsen i den østlige delen av Cuba. Santiago de Cuba ligger sørøst på øya.
Santiago de Cuba har lenge vært den nest viktigste av byene i Cuba, etter dagens hovedstad, Havanna.
Den cubanske forfatteren José Martí er gravlagt i Cementerio Santa Efigenia.
I 1953 begynte den cubanske revolusjon med et militært angrep på Moncada-kasernen av en gruppe unge revolusjonære under ledelse av Fidel Castro. Det endte i et stort blodbad, og de av opprørerne som ikke mistet livet ble sendt i fengsel. Under rettssaken forsvarte den unge advokaten Fidel Castro seg selv med ordene «Historien vil frikjenne meg». Han ble satt fri i 1955 og reiste til Mexico. Der traff han Ernesto Guevara som skulle bli en viktig brikke sammen med Fidel Castro i revolusjonen den 1. januar1959.
Inntil endringene av provinsgrensene i 1976 var Santiago de Cuba hovedstad i Cubas østligste provins Oriente. Provinsen Oriente ble i 1976 erstattet av provinsene Holguín, Las Tunas, Guantánamo, Granma og Santiago de Cuba.