Lukas er kunstnernes skytshelgen, og kirken disponeres av det romerske kunstakademiet Accademia di San Luca. Akademiet hadde tidligere disponert den lille kirken San Luca på Esquilinhøyden (en av Romas syv høyder), men den ble revet under pave Sixtus V i 1588. De overtok da en kirkebygning ved Forum Romanum. Den stammet fra 500-taltet, og var oppført på restene av Secretarium Senatus, plassen der domstolene dømte mot senatorene.
I 1634 startet byggingen av en ny kirke, tegnet og bekostet av arkitekten og maleren Pietro da Cortona, akademiets daværende leder. Under de innledende byggearbeidene kom de over helgenen Martinas relikvier, og dette funnet førte til at byggingen av kirken fikk inn mer penger.
