Isham studerte tidlig klassisk musikk, og spilte da trompet, piano og fiolin. Da familien Isham senere flyttet til San Francisco fant Mark arbeid i flere lokale orkester. Han var også aktiv i San Francisco Bay Areas rock'n roll-miljø på 1960-tallet med flere fremføringer med lokale band.[trenger referanse]
Han ble fast medlem i et band som kalte seg Beefy Red. Isham og flere av medlemmene i Beefy Red ble med i The Sons of Champlin. Det nye bandet var kjent for sin psykedeliske musikk og for sin overdimensjonerte brassseksjon.[trenger referanse]
I løpet av 1970-tallet lærte Isham seg å programmere synth og ble et aktivt medlem av den progressive jazzbevelgelsen. I 1976 etablerte Isham og pianisten Art Lande kvartetten Rubisa Patrol. De ga ut to album; Rubisa Patrol (1976) og Desert Marauders (1978). Det var i denne perioden Isham utviklet sin Miles Davis-inspirerte trompetstil.[trenger referanse]
I 1978 grunnla Isham gruppa Group 87. Blant medlemmene her var på bass Patrick O'Hearn, på trommer Terry Bozzio og Peter Van Hooke og gitarist Peter Maunu. Alle disse artistene ville jobbe med Isham flere ganger i hans karriere.[trenger referanse] Group 87 ga ut to album; Group 87 (1980) og A Career in Dada Processing (1984).
I 1983 kom hans første soloalbum, Vapor Drawings. Stilen på plata er veldig atmosfærisk,[klargjør] og er en blanding av moderne jazz og elektronika. Albumet ble gitt ut på merket Windham Hill, et selskap hvis visjon var å fremheve bruk av synth i musikken. Samme år fikk Isham i oppdrag å komponere sitt første soundtrack. Han ble hyret av regissør Carroll Ballard til å gjøre musikken til filmen Never Cry Wolf. Dette skulle bli gjennombruddet for Isham som filmmusikkomponist. Hans andre soloutgivelse skulle bli en samling av hans tre første arbeider i filmmusikk. Dette albumet het Film Music og kom i 1985.
Fra 1987 til 1992 komponerte Isham musikken til en serie barnebøker som lydbok og video, under navnet Rabbit Ears Storybook Classics. Kjente Hollywood-profiler som William Hurt og Glen Close var opplesere i noen av disse verkene.
