Ginóbili spilte i NBA for San Antonio Spurs. Han har fire ganger blitt amerikansk mester (2003, 2005, 2007 og 2014) med denne klubben. I mars 2003 ble Ginóbili kåret til månedens debutant («Rookie of the Month»). Sesongen 2005 ble han også tatt ut på sesongens "All-Star"-team.
Ginóbili regnes som en viktig spiller på Argentinas herrelandslag i basketball. Under VM i basketball 2002 i Indianapolis slo Argentina det stjernespekkede laget til USA, og Argentina endte på andreplass i mesterskapet.
Under OL 2004 i Athen gjentok Argentina det gode mønsteret ved å slå ut USA i semifinalen. 28. august 2004 vant Argentina finalen mot Italia, og Ginóbili ble valgt til OL-turneringens beste spiller. Denne dagen ble Argentinas beste OL-dag noensinne, samme dag vant Argentinas fotballandslag også OL-gull. Dette var landets første olympiske gullmedaljer siden OL 1952 i Helsingfors.