Valladolid-disputten ble iverksatt av keiser Karl V, kongen av Spania, for å gi svar på om indianerne var i stand til selvstyre, og om de var mennesker i samme forstand som de i den gamle verden. Sepúlveda hevdet at indianerne var «naturlige slaver»; dette bygget han blant annet på Aristoteles' «Politikken», men også på Bibelen. Las Casas imøtegikk argumentasjonen med at Kristus var herre over alle verdens folk, også de som ikke kjente kristendommen. I vår tid kan Sepúlvedas oppfatninger virke svært støtende, men de var ikke ualminnelige i hans samtid. Karl V valgte til slutt en mellomposisjon, som formulert av Francisco de Vitoria.