Han har tidligere spilt for Ajax, RKC Waalwijk og Tottenham. Vertonghen startet sin proffkarriere for Ajax, i mesterliga-kvalifiseringen mot FC København i 2006, som innbytter. Han fikk senere sin Eredivisie-debut mot Willem II, kampen endte forøvrig 6-0 til Ajax. Vertonghen spiller vanligvis som midtstopper, men kan også bli brukt som venstreback eller defensiv midtbanespiller. Sommeren 2012 ble det kjent at Vertonghen meldte overgang fra Ajax til Tottenham. Hans første kamp for den nye klubben var en treningskamp mot Brentford den 14. juli. Kampen endte 3-2 til Tottenham.
Landslaget
Verthongen var i den belgiske troppen til Sommer-OL 2008, hvor laget ble slått ut av semifinalen. Seks år senere var han i troppen til VM i fotball 2014 i Brasil.