Šimonytė var sitt lands finansminister fra 2009 til 2012. Šimonytė ble i 2013 valgt som nestleder av Litauens sentralbank, men gikk av da hun i 2016 ble valgt som representant i Litauens parlament, Seimas.[5][6]
Šimonytė var kandidat ved presidentvalget i Litauen 2019, der hun tapte i andre valgomgang for Gitanas Nausėda. Hun posisjonerte seg foran valget som en politiker av «klar tale», og hadde oppslutning særlig blant unge, urbane velgere. Utenrikspolitisk sto hun for en fortsettelse av politikken til avtroppende president Dalia Grybauskaitė, særlig med hensyn til å vise en fast holdning mot Russland.[7]
Fedrelandsforbundet vant valget i oktober 2020, og Šimonytė ble fremmet som statsministerkandidat i en koalisjonsregjering bestående av Fedrelandsforbundet, Den liberale bevegelsen og Frihetspartiet.[8][9] Šimonytė tiltrådte som statsminister 24. november 2020.[10]
