Cavani startet karrieren sin som sjuåring for Danubio FC i Uruguay, og fikk sitt gjennombrudd i den italienske Serie A-klubben US Città di Palermo. Han spilte i klubben i tre år før han i 2010 dro til Napoli. Han spilte for Napoli fram til 2013, da Paris Saint Germain betalte rundt 64,5 millioner euro for en overgang.[5]
Med PSG vant Cavani Ligue 1 hver sesong bortsett fra 16/17-sesongen. Han ble toppscorer i 16/17- og 17/18-sesongene. I juni 2020 gikk kontrakten hans ut, og han gikk til Manchester United på «deadline day».[6]
Det engelske fotballforbundet kunngjorde 31. desember 2020 at Cavani var blitt tilkjent en straff på tre kampers utestengelse og en bot på £100 000 for innholdet i en hilsen han skrev på spansk til en venn på Instagram som takk for en gratulasjon. Til tross for at hans utspill «Gracias negrito» er en alminnelig og vennligsinnet uttrykksmåte blant spansk- og portugisiskspråklige, ble det bedømt av det engelske fotballforbundet å være krenkende, fornærmende, upassende, å bringe sporten i vanry og rasistisk.[7]
I 2012 ble Cavani oppført på tiendeplass i The Guardians liste over de 100 beste fotballspillerne i verden.[8]