Duffy er født i Bangor i det nordvestlige Wales. 15 år gammel begynte hun å synge i lokale band. I 2003 ble hun invitert til å delta i et lokalt TV-show, der deltakerne konkurrerte. I 2004 spilte hun inn sin første plate, en EP på walisisk.
I 2007 fikk hun platekontrakt, og hun opptrådte i forskjellige TV-programmer på BBC. Albumet Rockferry kom ut i mars 2008, men allerede månedene før dette var singlene «Rockferry» og «Mercy» gitt ut, og særlig sistnevnte ble en stor hit. Albumet ble godt mottatt, og solgte 700 000 eksemplarer i Storbritannia i løpet av tre måneder. Platene hennes solgte også bra i USA etter at «Mercy» ble brukt i filmen Sex and the City: The Movie.
