Berbatov gjorde seg bemerket i Bayer Leverkusen, men det var først i 2006 han fikk sitt store gjennombrudd. Sommeren 2006 ble Berbatov kjøpt av Tottenham for £10,9 millioner, og kom på årets lag i sin første sesong i Premier League – en meget sterk prestasjon av en utenlandsk nykommer. Sammen med Robbie Keane formet han et dødelig spisspar, og han ble raskt en favoritt blant Tottenham-fansen. Det skulle også vise seg at Alex Ferguson og Manchester United holdt et godt øye med spissen.
Berbatovs ankomst til Old Trafford var alt annet enn knirkefri. Tottenham nektet lenge å selge bulgareren, da de mente United kom med et bud som ikke samsvarte med deres forventninger. Siste dag av sommerovergangsvinduet i 2008 kom nemlig sjokkbeskjeden for alle United-fans: Tottenham hadde godtatt et bud fra Manchester City. Dette ble en meget lang natt for United-fansen, men bare noen få minutter før overgansgsvinduet stengte ble det imidlertid klart at Tottenham godtok Manchester United sitt utvidete bud på £30 millioner. Dette budet inkluderte en utlånsavtale på Uniteds stortalent Fraizer Campbell.
For 2008 ble Dimităr Berbatov kåret til Årets Spiller i Bulgaria. Dette er femte gangen Berbatov har blitt kåret til årets spiller, og deler denne rekorden med legenden Hristo Stoitsjkov.
Den 27. november 2010 ble Berbatov den første ikke-britiske spilleren som evnet å score fem mål i en Premier League-kamp, i 7–1-seieren over Blackburn Rovers FC på Old Trafford i den 15. runden av Premier League.[6]
I sesongen 2010/2011 ble Dimităr Berbatov toppscorer i FA Premier League.
Den 31. januar 2014 meldte han overgang fra Fulham til AS Monaco FC, hvor han skrev under på en ettårskontrakt.[7] Etter å ha vært kontraktløs sommeren 2015 meldte Berbatov den 2. september 2015 overgang til den greske klubben PAOK, hvor han skrev under på en ettårig avtale.[8]