Etter å ha kjempet mot organisert kriminalitet som leiesoldaten Deadpool i to år, klarer ikke Wade Wilson å drepe et mål - på samme kveld som han er ute sammen med kjæresten sin Vanessa. Den kvelden, etter at paret bestemmer seg for å starte en familie sammen, sporer målet opp Wade og dreper Vanessa ved et uhell. Wade dreper alle, unntatt én av mennene, som hevn. Han gir seg selv skylden for Vanessas død, og forsøker å begå selvmord seks uker senere ved å sprenge seg selv i luften. Wade har en visjon om Vanessa i etterlivet, men forblir i live på grunn av hans helbredende evner - og kroppen hans settes sammen igjen av Colossus.
Wade går motvillig med på å bli medlem av X-Men, fordi han tror Vanessa ville ha ønsket at han gjorde dette. Deadpool, Colossus og Negasonic Teenage Warhead får høre om en konflikt mellom myndighetene og den ustabile unge mutanten Russell Collins / Firefist på et barnehjem eid av Essex Corporation. Barnehjemmet går under navnet Mutant Re-education Center. Når Deadpool innser at Russell har blitt misbrukt av barnehjemmets ansatte, dreper Deadpool en av de ansatte før han blir holdt tilbake av Colossus. Men både Wade og Russell blir deretter arrestert.
Utstyrt med halsbånd for å dempe de muterte kreftene deres, blir de ført til Ice Box, et isolert fengsel for kriminelle med mutasjoner. I mellomtiden reiser Cable, en kybernetisk soldat fra fremtiden, tilbake i tid for å drepe Russell. Cable stormer Ice Box, og angriper Russell. Wade forsøker å forsvare Russell. Deadpool organiserer et team kalt X-Force for å bryte Russell ut av fengsel og forsvare ham fra Cable. Samtidig som de kjemper mot Cable, frigjør Russell også medfangen Juggernaut, som går med på å hjelpe Russell med å drepe den voldelige sjefen for barnehjemmet.
Rolleliste
Ryan Reynolds.
Ryan Reynolds som Wade Wilson/Deadpool: En leiesoldat og mutasjon med alvorlig arr-dannelse over kroppen etter å ha gjennomgått en eksperimentell regenerativ mutasjon.
