Han ble ansatt som barytonsanger ved Det sixtinske kapell i Roma i 1535. Under pontifikatet til Paul III. I 1540/41 hadde han et avbrudd fra tjenesten på rundt ett års varighet. Etter avbruddet var han mye plaget av alvorlig sykdom, sannsynligvis gikt. I 1545 avbrøt han tjenesten i Vatikanet for godt.
Tilbake i hjemlandet ble han utnevnt til maestro de capilla ved katedralen i Toledo. I 1551 fikk han samme tittel ved katedralen i Málaga. Helseproblemene gjorde at oppholdet ble kortvarig.
Den 4. september 1553 søkte han sin tidligere stilling i Toledo, men døde før 7. oktober samme år.[8]
Musikk, ry og innflytelse
Det finnes belegg for å anta at Morales var en vanskelig person som var svært klar over sitt talent og ute av stand til å komme overens med personer med mindre musikalsk begavelse enn ham. Han krevde enormt mye av sangerne, kom på kant med arbeidsgivere, og framsto sannsynligvis som arrogant.
Morales ble sett på som en av Europas beste komponister rundt midten av 1500-tallet.[8] Han skrev nesten bare vokal kirkemusikk, riktignok kan enkelte framføringer ha blitt akkompagnert av instrumenter. Han skrev mange messer, noen av dem er svært vanskelige å framføre og sannsynligvis skrevet for pavens kor. Videre skrev han over 100 motetter, 18 tonesettinger av Marias lovsang og minst fem av Klagesangene. I våre dager er magnificatene hans mest framførte verk.
Morales var den første spanske komponisten med internasjonal berømmelse. Han fikk trykt mange av sine komposisjoner, noe som var uvanlig på hans tid. Utallige kopier ble spredt rundt i Europa og enkelte fant veien til den nye verden. Flere musikkskribenter og teoretikere fra hundreårene etter Morales' død anså musikken hans for å være den mest perfekte som var skrevet. Berømmelsen hans varte til langt inn på 1700-tallet, da Andrea Adami da Bolsena, som skrev biografier over mange pavelige musikere, hyllet ham som en Vatikanets viktigste komponister i tida mellom Josquin og Palestrina.
Parce mihi Domine fra Morales' Officium Defunctorum ble brukt i tre versjoner på det bestselgende albumet Officium av Jan Garbarek og Hilliard Ensemble (1994), deriblant som åpnings- og avslutningsspor.
