Bona fikk en høy utdannelse i blant annet jus, teologi, administrasjon og historie, under tilsyn fra Crisostomo Colonna, medlem i Pontakademiet, og Antonio Galateo. Hennes far døde samme år hun ble født, og makten i Milano ble ovetatt av en annen slektsgren. Hennes mor forlot da Milano og bosatte seg med Bona i Bari i hennes hjemland Napoli. Hennes mor Isabella forsøkte å ordne et ekteskap med en makthaver til Bona, som kunne være til hjelp for Isabella i den rådende politiske situasjon.
Dronning
Med støtte fra dynastiet Habsburg klarte hun å arrangere et ekteskap mellom Bona og Polens monark. Vigselen mellom Bona og Sigismund fant sted i Kraków den 18. april 1518 og ble fulgt av hennes kroning til dronning.
Bona Sforza var fremmet italiensk renessansekultur, og påvirke kraftig den polske kultur med denne stil. Dessuten introduserte hun grønnsaker fra Italia på det polske matbord. Bona var politisk aktiv og tok med ektemannens støtte umiddelbart aktivt del i styre og stell. Hun skapte seg en maktbase ved å dele ut poster og embeder til utvalgte tilhengere. En viktig del av hennes politikk var å skaffe kronen større inntekter, ettersom hun betraktet et sterkt økonomisk grunnlag for vesentlig for dynastiets politiske handlingsrom. Bona bedrev en politikk fiendtlig mot Habsburg.
Ved sin mors død i 1524 arvet Bona Sforza hertugdømmet Bari og fyrstedømmet Rossano i Italia og arveretten til kongedømmet Jerusalem. Hun prøvde å bytte disse områder mot Schlesien, men det strandet idet ikke ektemaken størret det. Etter at hun i 1527 var falt fra sin hest og fått missfall og deretter ikke kunne få flere barn, gjennomdrev hun at hennes sønn ble makens medregent for å sikre dynastiets kontinuitet: I 1527 ble han medregent i Litauen og i 1529 i Polen. Hennes maktbase ble svekket etter at sønnen i 1544 forlot Polen for å regjere alene i Litauen. Hun motsatte seg i 1547 sønnens kjærlighetsekteskap med Barbara Radziwiłł på grunn av at hon var redd for hennes families maktambisjoner.
Etter sin makes død i 1548 bosatte Bona seg i Masovia, der hun levde i åtte år. Hun ble i 1551 anklaget for å ha forgiftet sin svigerdatter, dronning Barbara Radziwiłł. I 1556 vendte Bona tilbake til Italia, der hon bosatte seg i sitt eget hertugdømme Bari som regjerende hertuginne. Hun døde året derpå etter å ha blitt forgiftet av Gian Lorenzo Pappacod på ordre av Filip II av Spania, som ville slippe å betale den gjeld han hadde til henne.
