Som ung mann var han elev av og samarbeidspartner med Leone Battista Alberti og fra Albertis skisser og planer bygget han Palazzo Rucellai (Firenze) som er et av de første palassene fullt ut i renessansestil. Det har tre etasjer med flate veggpilarer med flater som veksler mellom delikate flater med inskripsjoner og forskjelligartet rustikk mur, under en gesims med kragestein uten friser. I Arezzo benyttet han en fasade all'antica til den seingotiske strukturen til det veldedige brorskapet, Fraternità della Misericordia.
Rosselino ble mest kjent for den idealisert nyplanleggingen av Pienza, oldtidsdistriktet Corsignano, hvor pave Piur II ønsket å lage et monument ut av fødestedet sitt, formet etter Renaissance prinsipper om byplanlegging og arkitektur. Han laget sentrum på plassen og hovedbygningene, Duomo, Palazzo Pubblico, biskopens palass (Palazzo Vescovile) og Palazzo Piccolomini, som skulle være omgitt av restene av den lille byen. I Palazzo Piccolomini tok Rossellino opp igjen fasadeorganiseringen av Palazzo Rucellai.[6] For Pius utformet også Rossellino Siena palassene Palazzo Nerucci og det praktfulle Palazzo Piccolomini.
Innen arkitekturen fornyet han gravstedsmonumentene, med vegg-gravstedet til Leonardo Bruni i Santa Croce i Firenze, (1444 – 1447)[7] udokumentert, men øyeblikkelig berømt. I den avbildet han den avdøde florentinske byråkraten liggende, hvilende i en sarkofag, i grunne fordypninger i selve veggen, under et buet bjelkelag støttet av veggpilarer, i noe som minner om hovedåpningen av en triumfbue, med et relieff av Madonna i tympanon. Denne typen gravsteder ble også benyttet av andre kunstnere, først og fremst av Rossellinos bysbarn Desiderio da Settignano. Dette gravstedet ble benyttet som en modell i hele den tidlige renessansen.[8]
Blant andre skulpturelle bestillinger i arkitektoniske formater, utformet Bernardo gravstedet La Beata Villana i kirken Santa Maria Novella, Firenze, og det til juristen Filippo Lazzari i kirken San Domenico at Pistoia. Han sørget for en rikt ornamentert marmor døråpning til Palazzo Pubblico i Siena, og en terrakottaplate som fremstiler Maria Budskapsdag i katedralen i Arezzo.
