Carl Perkins blei introdusert på 1950-talet saman med eit anna viktig namn innan rock'n'roll, Elvis Presley. Musikkstilen hans, rockabilly, var ein ny type sørstatsmusikk basert på rhythm and blues og country. På eit tidspunkt hadde både Perkins og Presley kontrakt med Sun Records. I desember 1955 spelte Carl Perkins inn songen «Blue Suede Shoes», som raskt blei signaturmelodien for rockabillysjangeren. Også Presley gjorde ein eigen versjon. Originalversjonen til Perkins var likevel den første rocken 'n' roll-songen som samstundes hamna på toplistene for pop, country og rhytm and blues.
I 1956 hamna Perkins i ei bilulykke og blei hardt skadd. Etter at han blei betre, gjenopptok han karrieren sin ved Sun Records. Dette året spelte han inn dei klassiske rockabillysongane «Boppin' the Blues» og «Matchbox».
Det siste albumet til Perkins, Go Cat Go!, kom ut i 1996. Her medverka nokre av dei best kjende artistane innan rock og populærmusikk nokonsinne, både som songarar, musikarar og medkomponistar med Perkins: Paul Simon, John Fogerty, Tom Petty, Bono, Paul McCartney, George Harrison, Ringo Starr, Johnny Cash og Willie Nelson. Gjennom løyve frå Yoko Ono blei også opptak av avdøde John Lennon si tolking av Perkins-songen «Blue Suede Shoes» teke med. Slik blei plata ei av svært få der alle medlemmer av The Beatles var med, utan å vera The Beatles.
Carl Perkins døydde i ein alder av 65 år av strupekreft etter fleire slag. Han er gravlagd ved Ridgecrest Cemetery i Jackson i Tennessee. Kona hans Valda de Vere Perkins døydde 15. november 2005 i Jackson.