Édouard Drouyn de Lhuys voerde als Kamerlid felle oppositie tegen premier Guizot en diens kabinet. Hij verloor wegens zijn oppositie tegen de regering zijn staatsambt. Hierna sloot hij zich aan bij de Reformbeweging, die bijdroeg aan de val van de Julimonarchie in februari 1848.
Édouard Drouyn de Lhuys werd in 1848 in de Nationale Grondwetgevende Vergadering(Assemblée Nationale Constituante) gekozen. In mei 1848 werd hij gekozen tot voorzitter van de commissie Buitenlandse Zaken. In 1849 volgde zijn verkiezing in de Nationale Wetgevende Vergadering(Assemblée Nationale Législative).
Na de geslaagde staatsgreep werd Drouyn door president Lodewijk Napoleon Bonaparte, die enige tijd later als keizerNapoleon III de troon besteeg, benoemd tot minister van Buitenlandse Zaken in de regering-Bonaparte III op 28 juli 1852. In april 1855 was hij de voornaamste Franse onderhandelaar tijdens de besprekingen (Congres van Wenen) die een einde moesten maken aan de Krimoorlog. Hij bereikte een voorlopige overeenkomst met de Britten en de Oostenrijkers, maar toen de keizer de overeenkomst verwierp, nam Drouyn ontslag (7 mei 1855).
Na het ontslag van Édouard Thouvenel, werd Drouyn op 15 oktober 1862 voor de vierde, en laatste keer, minister van Buitenlandse Zaken. Hij ijverde vervolgens naar goede betrekkingen met Italië (ofschoon hij persoonlijk sympathieën had voor de Kerkelijke Staat) en streefde hij naar een alliantie met Oostenrijk, vooral bedoeld om Pruisen, dat naar Duitse eenheid streefde, een halt toe te roepen. Toen Napoleon III in 1866 besloot na overleg met Otto von Bismarck om niet aan de zijde van Oostenrijk tegen Pruisen te strijden tijdens de Pruisisch-Oostenrijkse Oorlog, trad Drouyn als minister af (1 september 1866). Hij bleef niettemin een invloedrijk persoon.
