Zijn eerste televisieoptreden was in een reclamefilmpje van Pepsi-Cola. Hij werkte als autoverkoper, maar na deze ervaring had de acteermicrobe hem te pakken en verscheen hij als oud-student in The Dating Game.
Na verschillende opdrachten voor Universal Studio en na wat pilotprojecten die flopten, kreeg Selleck een rol in Magnum aangeboden. Ironisch genoeg werd hij na jaren waarin er weinig belangstelling voor hem was, benaderd door Steven Spielberg voor de rol van Indiana Jones in Raiders of the Lost Ark, in dezelfde periode als Magnum, met als gevolg dat hij de rol niet kon vertolken. De rol van Indiana Jones ging naar Harrison Ford. Selleck vertolkte een groot aantal filmrollen tijdens en na Magnum. De bekendste is in Three Men and a Baby (1987).
Hij was regelmatig te zien als Dr. Richard Burke in Friends en als A.J. Cooper in de reeks Las Vegas. Hij maakte verder veel televisiefilms, waarbij het zijn doel was wat meer aandacht te krijgen voor de western.
Gedurende zijn carrière heeft Selleck ook snorloze rollen gespeeld, waaronder die van generaal Dwight D. Eisenhower in de televisiefilm Ike: Countdown to D-Day uit 2004, die gaat over de invasie in Normandië in 1944.
Tussen 2004 en 2008 vertolkte hij een terugkerende gastrol in Boston Legal aan de zijde van Candice Bergen.
Sinds september 2010 speelt hij de rol van politiechef Frank Reagan in de door CBS uitgezonden politieserie Blue Bloods.
