Sebastiano del Piombo wordt gerekend tot de Venetiaanse School. Hij was eerst een leerling van Giovanni Bellini en later van Giorgione. Al onder leiding van Bellini werd hij beïnvloed door het werk van Giorgione. Dit is vooral in zijn vroege werk te zien: enkele van deze werken lijken zo verdacht veel op het werk van Giorgione dat ze in het verleden ook wel tot Giorgiones eigen werk werden gerekend. Een van zijn eerste belangrijke werken is het altaarstuk in de kerk van San Giovanni Crisostomo in zijn geboorteplaats Venetië. Het onderwerp van het altaarstuk is de kerkvader Johannes Chrysostomus. Het behoort tot de stukken die enige tijd aan Giorgione werden toegeschreven.
Op latere leeftijd had hij met Michelangelo ruzie over diens werk "Het laatste oordeel". Deze ruzie liep erg hoog op. De vriendschap werd nimmer hersteld. Sebastiano del Piombo overleed in 1547 aan hoge koorts. Volgens sommige kenners was zijn gezondheid in de laatste jaren achteruitgegaan door onder meer die ruzie tussen hem en Michelangelo.
In 2008 was er in het Palazzo Venezia een overzichtstentoonstelling van Sebastiano del Piombo.
