Na de dood van Juárez op 19 juli1872 nam Lerdo het presidentschap over. Kort daarna won hij met grote meerderheid de verkiezingen van Porfirio Díaz. Hij zette de liberale koers van zijn voorganger voor. Hij liet spoorwegen aanleggen, scholen bouwen en alle staatshoofdsteden verbinden met telegraaflijnen. Minder populair waren zijn maatregelen gericht tegen de Rooms-Katholieke Kerk, zoals het in beslag nemen van kerkelijke goederen, en zijn centralistische politiek.
Op 24 juli1876 werd hij herkozen, iets wat grondwettelijk verboden was. José María Iglesias en Porfirio Díaz kwamen in opstand, en Lerdo werd gedwongen te vluchten naar de Verenigde Staten.