Toen de Californische goldrush in 1848 uitbrak, baatte Brannan in Sutter's Fort de enige winkel uit tussen San Francisco en de goudstreek. Hij werd op slag rijk en wist zijn kapitaal snel uit te breiden door land op te kopen. Samuel Brannan was vermoedelijk de eerste miljonair in Californië. Omdat hij geld van zijn kerkgemeenschap voor zichzelf zou gehouden hebben en omdat hij in San Francisco betrokken was in een vigilantismeschandaal, werd Brannan uit de Kerk gezet.
In de jaren 1850 zetelde Brannan in de Senaat van Californië. Verder staat hij bekend als oprichter van het stadje Calistoga.
Na een dure scheiding van zijn echtgenote werd Brannan brouwer. Op het einde van zijn leven verhuisde hij naar een kleine ranch aan de Mexicaanse grens.