Murphy groeide op in Indianapolis. Zijn moeder bleef thuis voor de kinderen zorgen (maar schreef tussendoor wel enkele boeken), zijn vader had een administratieve baan in de media. Hij behaalde zijn diploma middelbaar onderwijs aan de Warren Central High School. Daarna ging hij naar de Universiteit van Indiana. Hij was er redactielid van de studentenkrant en begon zijn loopbaan bij de kranten The Miami Herald en Los Angeles Times en het magazine Entertainment Weekly.
Hij begon scenario's te schrijven en verkocht een van deze scenario's (getiteld Why Can't I Be Audrey Hepburn?) aan Steven Spielberg. Zijn televisiecarrière begon echt eind jaren 1990 toen hij de cultserie Popular bedacht. De reeks liep 2 seizoenen op The WB. Daarna bedacht hij de reeks waarmee hij beroemd zou worden: Nip/Tuck. Die reeks liep 6 seizoenen op FX en behaalde verschillende nominaties voor allerlei prijzen, en kon onder andere een Golden Globe verzilveren voor beste dramareeks in 2005.
