In 1964 studeerde hij af als architect in Milaan aan de Politecnico di Milano. Hij bleef er nadien nog enkele jaren actief als docent.
In 1971 startte hij samen met Richard Rogers het bedrijf Piano & Rogers, met wie hij als grote opdracht het Centre Pompidou ontwierp. In 1977 richtte hij met Peter Ricel’Atelier Piano & Rice op. Met Rice werkte Piano samen tot 1993, toen Rice overleed. Na het overlijden van Peter Rice nam hij een nieuwe stap in zijn leven door de Renzo Piano Building Workshop op te richten. In deze onderneming werkt Piano met zo'n honderd mensen samen, onder wie diverse architecten. Piano is niet alleen als architect actief, maar staat ook bekend om zijn vele designontwerpen voor interieurs en keukens.
In 2008 kreeg hij de Deense Sonningprisen toegekend voor 'zijn uitmuntende bijdragen aan de Europese cultuur'.