Louise Fletcher begon eind jaren 50 met verschillende gastrollen in televisieseries. Ze speelde in een groot aantal films in haar acteercarrière.
Fletcher trouwde in 1960 met de producer Jerry Bick en kreeg met hem twee zonen. Ze stopte tijdelijk met acteren om zich op haar gezin te richten en maakte haar comeback in de film Thieves like us uit 1974. Na haar scheiding in 1978 had zij een relatie met James Mason.
In One Flew Over the Cuckoo's Nest (1975) was zij 'nurse Ratched', als tegenspeelster van Jack Nicholson. Voor deze rol kreeg zij een Oscar als beste actrice. Bij het ontvangst van het beeldje op het podium bedankte ze haar ouders, die beiden doof waren, in gebarentaal.
