Darnell werd een model toen ze pas 11 jaar oud werd en had al ervaring in het theater op de leeftijd van 13 jaar. Niet veel later koos een talentenjager haar om mee te gaan naar Hollywood. Toen deze echter haar leeftijd ontdekte, stuurde hij haar onmiddellijk terug naar haar thuisstad, Dallas.
In 1939 keerde Darnell terug naar Hollywood en kreeg ze aan het begin van haar carrière rollen in inmiddels vergeten films. Ze kreeg meer bekendheid na haar verschijning in The Mark of Zorro (1940).
Nadat ze met hulp van producent Darryl F. Zanuck rollen kreeg in bekende films van 20th Century Fox in de jaren 40, kreeg Darnell in 1947 de hoofdrol in een van haar meest memorabele films; Forever Amber. Desondanks kreeg ze pas in 1948 erkenning voor haar acteerprestaties, toen ze een rol kreeg in Unfaithfully Yours. Een jaar later was de actrice in de geprezen film A Letter to Three Wives te zien. Men ging ervan uit dat Darnell voor haar rol een Academy Awardnominatie zou krijgen. Toen dit niet het geval bleek te zijn, daalde haar populariteit. Toch bleef ze in de jaren 50 nog actief in films spelen.
Darnells laatste rol speelde ze in een theaterproductie in 1965. Vlak daarna overleed ze, op de leeftijd van 41 jaar, als gevolg van branden die ontstonden in haar huis. Die avond werd de film Star Dust uitgezonden op televisie, waar Darnell een rol in had. Volgens geruchten viel Darnell in slaap met een sigaret in haar hand, terwijl zij de film aan het kijken was. Deze zou zijn gevallen, waardoor het huis in vlammen opging. Toch is er nooit bewijs gevonden dat Darnell zelf verantwoordelijk was voor de brand.
