O'Hara’s vader stierf toen hij 19 was. Om financiële redenen kon hij vervolgens niet naar de gerenommeerde Yale-universiteit, maar moest hij naar de Niagara Universiteit, nabij New York. Het betekende voor O'Hara het uiteenspatten van een droom, die zijn hele verdere leven zijn littekens zou achterlaten, vooral in de vorm van een gekrenkt klassegevoel.
Na zijn studie begon O'Hara een journalistieke carrière, om zich vervolgens aan het schrijven te wijden. De meeste van zijn boeken handelen over macht, seks en sociale standing. Reeds in zijn eerste (en volgens sommigen beste) roman Appointment in Samarra (1934) volgt het verhaal een stramien dat ook in zijn latere werk vaak opduikt: een jonge ambitieuze man stuurt onwillekeurig aan op zijn eigen ondergang door het overtreden van het benauwende normenstelsel dat de sociale elite van een provinciestad samenhoudt.
O'Hara is ook een bekend schrijver van korte verhalen, die zich net als de meeste van zijn romans afspelen in zijn geboortestaat of in Hollywood, waar hij een tijd werkzaam was als scriptwriter. Hij schrijft vooral over de bezitlozen (hun onvervulde verlangens, frustraties en gekrenkte gevoelens van eigenwaarde), over de zinloosheid van het bestaan, en het vreugdeloos cynisme van de rijken. Zijn schrijfstijl is afstandelijk en effectief, met een zuiver gevoel voor de Amerikaanse omgangstaal.
O'Hara bouwde in de Verenigde Staten ook een naam op als controversieel columnist, onder andere in The New Yorker, waarin hij vanuit een rechts-conservatieve invalshoek vaak geen blad voor de mond nam en erg opvliegend kon zijn. Opvallend is dat O'Hara’s standpunten als columnist niet geheel lijken te stroken met ideeën die hij uitdraagt in zijn fictieve werken.
