John was de zoon van Walter Hodiak (Oekraïne, 1888 - Verenigde Staten, 1962) en Anna Pogorzelec (Polen, 1888 - Verenigde Staten, 1971) en groeide op in Hamtrack, Michigan. Hij begon op elfjarige leeftijd met acteren in de Oekraïense Grieks-Katholieke Kerk. Toen al was het zijn wens om acteur te worden. John Hodiak probeerde het eerst bij de radio, maar hij werd geweigerd door zijn Slavisch accent. Na spraakoefeningen kreeg hij uiteindelijk een baan aangeboden bij een radiostation in Chicago, waar hij in een programma de rol vertolkte van stripfiguur Li'l Abner.
In 1942 vestigde John Hodiak zich in Hollywood, waar hij een contract kreeg bij Metro-Goldwyn-Mayer. De filmmaatschappij wilde zijn naam veranderen, maar Hodiak weigerde met de woorden: "I like my name. It sounds like I look." Na een aantal kleine rollen werd Hodiak in 1944 ontdekt door Alfred Hitchcock, die hem castte voor zijn film Lifeboat (20th Century Fox). Na zijn geslaagde vertolking in de film als de drenkeling John Kovac volgde er meer grote rollen, zoals in A Bell for Adano (1945) en Somewhere in the Night (1946).
Na een aantal slechte recensies[1] maakte John Hodiak in 1953 zijn debuut op Broadway theatre in The Chase. Het toneelstuk zelf werd slecht gerecenseerd, maar John Hodiak kreeg lovende kritieken voor zijn rol. Later werd hij gecast voor het toneelstuk The Caine Mutiny Court-Martial, door Herman Wouk.
