Shiflett begon zijn muzikale carrière bij Lost Kittenz, waarna hij enige tijd bij 22 Jacks speelde. In 1995 werd hij gitarist van de punkband No Use for a Name, waarmee hij de albums Making Friends (1997) en More Betterness! (1999) opnam. Twee weken voor de tour ter promotie van More Betterness begon deed hij auditie bij de Foo Fighters, waar hij werd aangenomen. In eerste instantie was Shiflett alleen aangenomen voor liveoptredens maar uiteindelijk is hij een vast lid van de band geworden. Hij speelt mee op One by One (2002), In Your Honor (2005), Echoes, Silence, Patience & Grace (2007), Wasting Light (2011), Sonic Highways (2014), Concrete and Gold (2017) en Medicine at Midnight (2021).
In 2010 verscheen een album van Shiflett en zijn groep de Dead Peasants, genaamd Chris Shiflett & The Dead Peasants. Dit album werd in de winter van 2009 opgenomen in de studio van de Foo Fighters. Het nummer "Get Along" werd als eerste single uitgebracht.[1]