In 2006 begon hij te werken voor Fendi. In 2009 startte hij zijn eigen labels. Samen met Donatella Versace ontwierp hij in 2014 het label Versus. Hij is sinds april 2016 creatief directeur van Yves Saint Laurent, waar hij Hedi Slimane opvolgde. Daarvoor ontwierp Vaccarello voor Versus Versace en zijn eigen label. Hij werkte ook reeds voor Karl Lagerfeld.