Hu mexxa lill-Ordni waqt l-Assedju twil u mdemmi ta’ Rodi mas-Sultan Suleiman fl-1522, meta 600 kavallieri u 4,500 suldat irreżistew forza invadenti ta’ madwar 100,000 raġel għal sitt xhur, [1] iżda eventwalment innegozja l-kapitulazzjoni u t-tluq tal-kavallieri fl-1 ta' Jannar 1523 għal Kreta.
Wara dan mexxa l-Ordni għal diversi snin mingħajr domiċilju permanenti—l-ewwel Kandi fi Kreta, imbagħad suċċessivament Messina, Viterbo u finalment Nizza (1527–1529). Fl-1530 de L'Isle-Adam kiseb il-gżejjer ta' Malta u Għawdex u l-belt port ta' Tripli fl-Afrika ta' Fuq bħala fief għall-Ordni mingħand l-Imperatur Karlu V u stabbilixxa l-Ordni, minn issa 'l quddiem magħrufa bħala l-Kavallieri ta' Malta, fil-bażi l-ġdida tagħhom. L-Ordni waslet fil-gżira fis-26 ta’ Ottubru 1530 fuq il-bastiment ewlieni tagħhom, is-Santa Anna.
Ittra mir-Re Enriku VIII lill-Gran Mastru l'Isle Adam, 1530
L'Isle-Adam ħa l-pussess formali tal-gżejjer fit-13 ta' Novembru, meta ċ-ċavetta tal-fidda tal-kapitali l-Imdina ngħatat lill-Gran Mastru. Minkejja dan, l-Ordni stabbiliet ruħha fil-belt kostali tal-Birgu bħala l-belt kapitali tagħha. Huma stabbilixxew bażi fil-Forti Sant'Anġlu, li serviet kemm bħala fortifikazzjoni kif ukoll bħala palazz. Il-belt ġiet imsaħħa u eventwalment inbnew Berġa għal kull waħda mil-Langues. Minkejja dan, il-Gran Mastru u l-Ordni xorta komplew jittamaw li xi darba jerġgħu jirbħu lura Rodi u kien biss 35 sena wara l-Ordni ddeċidiet li tagħmel lil Malta d-dar permanenti tagħha, wara l-Assedju l-Kbir.[2]
