Templat:Spoiler
Seekor sesumpah yang tidak bernama (Johnny Depp) secara tiba-tiba tercampak keluar dan tersadai di gurun Nevada. Setelah bertemu dengan seekor armadillo (Alfred Molina) yang sedang mencari Semangat Barat, dia terpaksa melarikan diri daripada dimakan oleh seekor helang. Keesokannya, dia bertemu dengan seekor biawak bernama Beans (Isla Fisher), anak petani, yang membawanya ke Dirt, sebuah pekan koboi yang didiami haiwan gurun.
Beans mendapati rizab air yang disimpan di bank sudah tinggal terlalu sedikit. Di salun, sesumpah itu menamakan dirinya sebagai Rango. Dia berdepan dengan penjenayah bernama Bad Bill (Ray Winstone), mengelak tembakannya semasa helang tersebut kembali, menyebabkan Bill cabut lari Bill. Helang tersebut mengejar Rango sehinggalah Rango membunuhnya secara tidak sengaja apabila helang tersebut dihempap menara tangki air yang runtuh. Sebagai balasan, Datuk Bandar Tortoise John (Ned Beatty) melantik Rango sebagai sherif baharu. Beans yang skeptikal meminta Rango menyiasat masalah air sementara warga pekan bimbang kerana hanya kehadiran helang tersebut sahajalah yang mampu mencegah kemunculan Rattlesnake Jake si penembak daripada bermaharajalela.
Malam itu, Rango secara tidak sengaja mendedahkan lokasi bank kepada tikus mondok perompak serta peralatan untuk memecahkan bilik kebal. Setelah warga pekan mendapati air mereka dicuri, Rango menubuhkan pasukan penyiasat yang mendapati pengurus bank Merrimack (Stephen Root) mati. Mereka menjejak para perompak tersebut ke sarang persembunyian mereka, namun ketua perompak tersebut iaitu Balthazar (Harry Dean Stanton) mengerahkan kesemua tikus mondok, anjing prairie serta kelawar untuk menewaskan kumpulan Rango. Setelah bertarung bermati-matian, mereka mendapati tangki air yang dicuri itu sebenarnya sudah kosong. Rango dan kumpulannya pulang ke pekan dengan penuh rasa hampa.
Setelah Rango dan Beans membuat kesimpulan bahawa Datuk Bandar sudah membeli kesemua tanah berhampiran, Rango mengimbas semula bagaimana datuk bandar tersebut menegaskan kepadanya bahawa mengawal air bermaksud mengawal segalanya. Rango berhadapan dengan datuk bandar tersebut, yang menafikan bahawa apa yang dilakukannya itu adalah salah serta menunjukkan kepada Rango bandar baru yang dibinanya di atas tanah lama. Dengan tiada bukti untuk mendakwa datuk bandar, Rango beredar, sementara datuk bandar mengarahkan orang-orangnya untuk memanggil Rattlesnake Jake (Bill Nighy) yang tiba serta menembak bertubi—tubi dengan ekornya yang dipasang meriam Gatling, serta mendedahkan bahawa Rango sebenarnya adalah pembohong. Jake seterusnya menghalau Rango setelah memalukannya.
Malu setelah dia tidak lagi mengetahui siapa dirinya yang sebenar, Rango merayau-rayau di sepanjang gurun sehinggalah dia terserempak dengan Semangat Barat (Timothy Olyphant), seorang koboi yang digelar oleh Rango sebagai "lelaki tidak bernama". Semangat tersebut memberi inspirasi kepada Rango dan memberitahunya, "Tiada siapa yang boleh keluar daripada kisahnya sendiri." Dengan pertolongan armadillo serta kaktus mistik yang boleh bergerak, Rango mendapati bahawa sumber air bagi Dirt ialah Las Vegas, maka sudah tentu ada orang yang sudah menutup injap air. Menyedari peranan datuk bandar di sebalik penemuannya itu, Rango merekrut klan perompak bukit untuk mengikuti rancangannya.
Rango kembali semula ke pekan dan memanggil Jake untuk bertarung — satu pengalihan supaya klan bukit serta kaktus bergerak boleh membanjirkan pekan tersebut dengan air. Datuk bandar mengancam mahu membunuh Beans untuk memaksa Rango menyerah kalah. Kedua-duanya disumbatkan di dalam botol air untuk dilemaskan, sementara datuk bandar tersebut bersedia untuk menembak Jake yang dianggapnya sudah lapuk. Beans dan Rango menggunakan peluru untuk memecahkan tangki, menyebabkan air membanjiri bilik. Jake yang mengakui Rango sebagai lawan yang berbaloi, mengheret datuk bandar ke gurun untuk membalas dendam. Penduduk Dirt bersyukur kerana pekan mereka memperoleh bekalan air semula.
Filem ini diterbitkan oleh Nickelodeon Movies, syarikat penerbitan milik Gore Verbinski iaitu Blind Wink, dan GK Films milik Graham King. AnimasiCGI dilakukan oleh Industrial Light & Magic (ILM), menjadikannya filem animasi yang dilakukan oleh ILM, yang merupakan syarikat kesan khas.[9] Semasa rakaman suara, para pelakon diberikan pakaian dan seu "untuk membolehkan mereka menjiwai budaya koboi Wild West". Pelakon Johnny Depp mempunyai jadual 20 hari supaya dia boleh melakonkan watak Rango, manakala pembikin filem turut menjadualkan pelakon tambahan supaya mereka boleh melakonkan babak mereka bersama-sama Depp dan berinteraksi bersamanya.[10] Verbinski berkata cubaannya untuk menerbitkan Rango adalah untuk membikin sebuah filem "kecil" setelah bersusah-payah membikin triologi filem Pirates of the Caribbean, tetapi kemudian dia menyedari bahawa menerbitkan filem animasi sebenarnya lebih memenatkan serta lebih banyak memakan masa.[9][10]
