Miestelio vardas vandenvardinis vietovardis, kilęs nuo upėvardžio Šešuola daugiskaitos. Tarmiškai dar ir dabar miestelis vadinamas Šašuoliai (o upelis – Šašuola). Sprendžiant dėl norminės vietovardžio lyties, nuspręsta vadovautis istoriniais šaltiniais, kurie rodo, kad senesnė forma buvusi su pirmąja balse e, pvz., Kryžiuočių ordino kronika 1375 m. mini Sessolen, 1478 m. rašoma Scheszule, XVII a. viduryje lenk.Szeszuli, XIX a. pabaigoje rus.Шешолы, Шешоли. Forma su pirmąja balse a aptinkama nuo 1507 m., bet randama žymiai rečiau. Gali būti, kad ji atsirado dėl slavų kalbų įtakos, kuriose garsas ša pasitaiko gerokai dažniau nei še.[4]
1837 m. sudegė Šešuolių dvaras, vėliau neatstatytas. XIX a. viduryje miestelyje buvo 22 sodybos, kuriose gyveno 169 gyventojai (140 katalikų ir 29 žydai). Miestelis buvo seniūnijos centras Vilniaus apskrities Širvintų valsčiuje. Šešuolių seniūnijai priklausė šie kaimai (461 gyventojas):[6]
1923 m. buvo 40 sodybų. „Pavasario“ draugija miestelyje buvo įsteigusi biblioteką (apie 1000 knygų). Šešuolių dvare buvo gražūs rūmai, biblioteka, spirito varykla, ūkis. Tarpukariu buvo 4 parduotuvės, tarpo žydai. II pasaulinio karo metu vokiečiai ir kai kurie vietos gyventojai sušaudė visus miestelio žydus. Iškart po karo miestelyje buvo apie 30 „stribų“, tuo pat metu vyko pasipriešinimo judėjimas.
Pokario metais apylinkėse veikė Didžiosios Kovos apygardos „B“ partizanų rinktinės Lietuvos partizanai.
LTSR laikais buvo kolūkio centrinė gyvenvietė ir apylinkės centras. Veikė mokykla (1910–1949 m. pradinė, 1949–1961 m. septynmetė, 1961–1986 m. aštuonmetė, nuo 1986 m. devynmetė), ryšių skyrius, felčerių ir akušerių punktas, kultūros namai, biblioteka.[5]
2004 m. minint 670-ąsias Šešuolių metines pastatytas paminklas „Karžygys“. 2016 m. patvirtintas Šešuolių herbas.
1918 m. Lietuvos nepriklausomybei paminėti mokytojas Pranas Lunskis su gyventojų pritarimu suprojektavo paminklą. Lėšas aukojo ūkininkai, amatininkai, moksleiviai, parapijiečiai ir paminklas pastatytas 1934 metais miestelio aikštėje (statė Petras ir Karolis Račeliai). Čia vykdavo šventiniai minėjimai, gegužinės, sekmadieniais po mišių grieždavo orkestras, šokdavo jaunimas. Iš toliau atvykę ūkininkai po pamaldų ant žolės išsitiesę staltieses, vaišindavosi su kaimynais ir giminėmis iš namų atsivežtu maistu. 1951 m. vietos valdžios nutarimu paminklas traktoriais nugriautas ir užkastas (kadangi Šešuoliuose neatsirado norinčių nugriauti, kviestas žmogus iš Lyduokių). 1989 m. atkastos paminklo liekanos, bet suniokoto paminklo restauruoti nepavyko. Veprių skulptorius Viktoras Žentelis pagal surastas detales ir senas nuotraukas atkūrė paminklą, kuris pastatytas 1989 m. lapkričio 20 dieną ankstesnėje vietoje.