그는 이후 사회노동당에 입문해 정치계에 발을 들였고, 2003년에 마드리드 시의원으로 당선되었다. 이후 그는 2006년에 마리아 고메스 페르난데스와 결혼했다. 그는 2011년 시의원직을 퇴임한 뒤, 이후 2014년 스페인 사회노동당의 서기장으로 당선되었다. 그러나 대표로 취임하고 지속적으로 선거에서 우파 연합에게 참패를 당해 위기를 맞았다.
스페인의 총리
그러나 2018년 총선에서 본인이 이끄는 스페인 사회노동당이 총선에서 승리하면서 이후 2018년 6월 2일에 총리로 취임했다.
7월 23일 치러진 2023년 스페인 총선거에서 상대 야당 국민당이 제1당이 되었으나 과반 지지를 얻지 못하여 정부를 구성하지 못했다. 동년 11월 17일 의회에서 열린 회의에서 산체스가 카탈루냐 분리주의자들의 지지를 얻어내며 과반 의석의 지지를 달성하여 연임에 성공했다.