RiPPs (Ribosomally synthesized and post-translationally modified peptides ; リボソーム翻訳系翻訳後修飾ペプチド) はリボソーム 翻訳系のペプチド を基にした天然物 の総称であり、リボソーム系天然物 (Ribosomal natural products)とも呼ばれる。20以上の亜種に分けられるRiPPsは、真核生物 、真正細菌 、古細菌 など様々な生物によって生合成 され、広範囲な生化学 的特徴を有する[ 1]
アルカロイド やテルペノイド のような天然物に比べて、RiPPsは遺伝情報 から化学構造 を予測しやすいため、ゲノム 内の塩基配列 からその存在や構造を早く正確に予測することができる[ 2] 生物活性 天然物 のターゲットとしてRiPPsへの注目度は上昇し続けている。
RiPPsは、リボソームによって合成され翻訳後修飾 を受けたペプチドと定義される。このようなリボソームによる翻訳 と翻訳後修飾の組み合わせを非リボソームペプチド合成 （Nonribosomal peptide synthesis; NRPS）になぞらえてリボソーム翻訳後ペプチド合成 (Post-ribosomal peptide synthesis; PRPS) と呼ぶ。
RiPPsの亜種はこれまで、それぞれ別々に分類分けされ統一された命名をされていなかった。しかし近年になって、これらが共通した生合成 経路によって合成されていることが分かると、Post-ribosomal peptidesやRibosomal natural products、Ribosomal peptidesなどと呼ばれるようになったが依然として統一されてはいなかった。そこで2013年に多くの研究者の合意により学術的命名法が確立され、これらの天然物はRiPPs（Ribosomally synthesized and post-translationally modified peptides）と名づけられた[ 1]
RiPPsはアルカロイド ・テルペノイド ・非リボソームペプチド ・ポリケチド などに並ぶ、天然物の主要なスーパーファミリーの1つに数えられる。特徴として分子量 の大きさが上げられ1,000Da を超えるものが多い。上記のようにゲノムからその存在を推測することが容易であるため新たな天然物が多く発見されており[ 3] 有機化学 的な修飾も比較的容易であるとみられている。そのため創薬 分野での研究が進んでいる。RiPPsはリボソームによって合成されるペプチドであるが、分子量や不溶性 の高さから、抗体 薬のようなバイオロジックではなく低分子化合物として扱われる。
RiPPsは生物活性の広範囲さから様々な用途で利用されている。ナイシン は保存料として、チオストレプトン はグラム陰性菌 に対する抗生物質として、ノシヘプチド やズラマイシン は飼料添加物 として、ファロイジン はアクチン への高い親和性から顕微鏡 法においての染料として、アナンチン は心房性ナトリウム利尿ペプチド 受容体の阻害剤として利用されている[ 4]
RiPPsやその誘導体 には臨床試験 が行われているものもある。チオペプチドGE2270-Aの誘導体であるLFF571は、クロストリジウム・ディフィシレ に因る偽膜性大腸炎 治療薬において利用される抗生物質バンコマイシン の代替として、安全性や有効性を試験するフェーズ2まで完了している[ 5] [ 6] ランチビオティクス の一種であるアクタガルディン の誘導体であるNVB302も臨床試験 を受け、フェーズ1が完了している[ 7] 嚢胞性線維症 治療薬としてフェーズ2まで完了している[ 8]
生物活性なRiPPsには他に以下のようなものが含まれる。抗生物質であるシクロチアゾマイシン やボトロマイシン 、極狭スペクトルなプランタゾリシン 、細胞毒となるパテラミドA 、化膿レンサ球菌 の生成する病原性因子であるストレプトライシンS 。またサイログロブリン を基とした生化学合成経路から、甲状腺ホルモン もRiPPsの1つとして数えられる。
RiPPsは共通した生合成経路によって特徴付けられる。すなわち、リボソームによって翻訳されたペプチドが様々な酵素 によって化学修飾されることで、最終的な天然物が生成される。
RiPPsの一般的な生合成経路. 全てのRiPPsの生合成経路ではまず、リボソームによって前駆体ペプチド (precursor peptide)と呼ばれる、リーダーペプチド (leader peptide)とそれに続くコアペプチド (core peptide)を含む20〜110鎖ほどのペプチドが合成される。リーダーペプチドは通常、最終生成物の元となるコアペプチドへの化学修飾を行う酵素が修飾部位を識別するため、また細胞内の輸送に必要とされる。RiPPsによってはコアペプチドに続き識別配列 (recognition sequence)が合成され、ペプチドの切断や閉環反応 に利用される。また真核生物で見られるRiPPsには、リーダーペプチドの前部に、細胞内の輸送を助ける働きのあるシグナル部位が合成されることもある[ 1]
生成された前駆体ペプチドの無修飾コアペプチド (unmodified core peptide; UCP)上では、脱水反応 （ランチペプチド 類やチオペプチド 類など）、脱水環化反応 （チオペプチド 類など）、プレニル化 （シアノバクチン 類など）、閉環反応（ラッソペプチド 類など）など様々な修飾が酵素によって起こされ、修飾コアペプチド (modified core peptide; MCP)となる。その後、前駆ペプチドの修飾コアペプチド以外の部位はタンパク質分解酵素 により切断され、生物活性な天然物であるRiPPsが最終的に生成される[ 1]
RiPPs研究者の合意により命名された上記のペプチドは、それ以前には研究者によっては以下のように記述されることもあった[ 1]
Precursor peptide
Prepeptide, prepropeptide, structural peptideなど
Leader peptide
Propeptide, pro-region, intervening regionなど
Core peptide
Propeptide, structural peptide, toxin regionなど
^ a b c d e Arnison PG, Bibb MJ, Bierbaum G, Bowers AA, Bugni TS, Bulaj G, Camarero JA, Campopiano DJ, Challis GL, Clardy J, Cotter PD, Craik DJ, Dawson M, Dittmann E, Donadio S, Dorrestein PC, Entian KD, Fischbach MA, Garavelli JS, Göransson U, Gruber CW, Haft DH, Hemscheidt TK, Hertweck C, Hill C, Horswill AR, Jaspars M, Kelly WL, Klinman JP, Kuipers OP, Link AJ, Liu W, Marahiel MA, Mitchell DA, Moll GN, Moore BS, Müller R, Nair SK, Nes IF, Norris GE, Olivera BM, Onaka H, Patchett ML, Piel J, Reaney MJ, Rebuffat S, Ross RP, Sahl HG, Schmidt EW, Selsted ME, Severinov K, Shen B, Sivonen K, Smith L, Stein T, Süssmuth RD, Tagg JR, Tang GL, Truman AW, Vederas JC, Walsh CT, Walton JD, Wenzel SC, Willey JM, van der Donk WA (January 2013). “Ribosomally synthesized and post-translationally modified peptide natural products: overview and recommendations for a universal nomenclature” . Natural Product Reports 30 (1): 108–60. doi :10.1039/c2np20085f . PMC 3954855 . PMID 23165928 . https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3954855/ .
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