Hippoシグナル伝達経路

Hippoタンパク質のヒトホモログであるMST1（英語版）は、ヒトのHippoシグナル伝達経路の一部を構成する。

Hippoシグナル伝達経路（Hippoシグナルでんたつけいろ、英: Hippo signaling pathway）またはSalvador-Warts-Hippo（SWH） 経路（Salvador-Warts-Hippoけいろ）は、動物において、細胞増殖とアポトーシスの調節を通じて器官のサイズを制御するシグナル伝達経路である。この経路の名称は、ショウジョウバエDrosphilaで重要なシグナル伝達因子の1つであるプロテインキナーゼHippo（Hpo）に由来する。Hippoをコードする遺伝子の変異は組織の過成長をもたらし、カバのような（hippopotamus-like）表現型をもたらす。

発生生物学における基本的な疑問の1つは、器官は特定のサイズに達した後、どのようにして成長を止めるのかということである。器官の成長は、細胞分裂やプログラム細胞死（アポトーシス）など、細胞レベルで生じるいくつかの過程に依存している。Hippoシグナル伝達経路は、細胞増殖の抑制とアポトーシスの促進に関与している。多くのがんは抑制を受けない細胞分裂という特徴を有するため、このシグナル伝達経路はヒトのがん研究において重要性が増している[1]。またHippoシグナル伝達経路は、幹細胞や組織特異的な前駆細胞の自己複製と増殖にも重要な役割を果たしている[2]。

Hippoシグナル伝達経路は高度に保存されているようである。Hippo経路の構成要素の大部分はキイロショウジョウバエDrosophila melanogasterで遺伝的モザイク法によるスクリーニングを用いて同定され、それらはその後哺乳類でもオルソログが発見された。このように、ショウジョウバエでのこの経路の解明は、哺乳類でがん遺伝子またはがん抑制遺伝子として機能する多くの遺伝子の同定に寄与してきた。

機構

Hippo経路は、HpoがプロテインキナーゼWarts（Wts）をリン酸化する、というコアキナーゼカスケードから構成される[3][4]。Hpo（哺乳類ではMST1（英語版）、MST2（英語版））はSte20ファミリーのプロテインキナーゼである。この高度に保存されたセリン/スレオニンキナーゼファミリーは、細胞増殖、アポトーシス、ストレス応答など、いくつかの細胞過程を調節する[5]。Wts（哺乳類ではLATS1（英語版）、LATS2（英語版））は、リン酸化されることで活性化される。Misshapen（Msn、哺乳類ではMAP4K4（英語版）、MAP4K6（英語版）、MAP4K7（英語版））とHappyhour（Hppy、哺乳類ではMAP4K1（英語版）、MAP4K2（英語版）、MAP4K3（英語版）、MAP4K5（英語版））もHpoと並行してWtsを活性化する[6][7][8]。WtsはNDRキナーゼ（英語版）のメンバーであり、NDRキナーゼは細胞周期の進行、成長、発生の調節因子であることが知られている[9]。Salvador（Sav、哺乳類ではSAV1（英語版））とMob as tumor suppressor（Mats、哺乳類ではMOBKL1A（英語版）、MOBKL1B（英語版））という2つのタンパク質がWtsの活性化を促進することが知られている。SavはWWドメイン含有タンパク質であり、このタンパク質にはトリプトファンとプロリンを含む高度に保存された配列が存在する[10]。HpoはSavに対して結合とリン酸化を行い、このHpo-Sav間相互作用はWtsのリン酸化を促進することから、Savは足場タンパク質として機能している可能性がある[11]。HpoはMatsもリン酸化して活性化し、MatsはWtsに結合してWtsのキナーゼ活性を強化する[12]。

活性化されたWtsは転写コアクチベーターYorkie（Yki）をリン酸化して不活性化する。Yki自身はDNAに結合することはできないが、活性化状態のYkiは転写因子Scalloped（Sd）に結合し、Yki-Sd複合体は核に局在するようになる。これによって、細胞周期の進行を促進するサイクリンEや、アポトーシスを防ぐdiap1など、器官の成長を促進するいくつかの遺伝子の発現を可能にする[13]。Ykiは、細胞数に影響を与える正の成長調節因子であるbantam miRNAの発現も活性化する[14][15]。そのため、WtsによるYkiの不活性化はこれらの成長促進調節因子の転写を抑制し、成長を阻害することとなる。WtsはYkiのセリン168番をリン酸化することでYkiと14-3-3タンパク質との結合を促進する。14-3-3タンパク質はYkiの細胞質への隔離を助け、核内への移行を防ぐ。哺乳類には2つのYkiのオルソログYAPとTAZ/WWTR1（英語版）が存在する[16]。YAPとTAZは活性化されると、p73（英語版）、RUNX2（英語版）、TEADファミリーなど、いくつかの転写因子に結合する[17]。マウスとヒトの上皮細胞では、YAPはHOXA1（英語版）とHOXC13（英語版）の発現を調節する[18]。

コアHpo/Wtsキナーゼカスケードの上流の調節因子には、膜貫通タンパク質Fatといくつかの膜結合タンパク質がある。非典型的カドヘリンであるFat（哺乳類ではFAT1（英語版）からFAT4（英語版））は受容体として機能している可能性があるが、細胞外リガンドは同定されていない。組織のパターン形成において、Fatは他の非典型的カドヘリンであるDachsous（Ds、哺乳類ではDCHS1（英語版））と結合することが知られているが[19]、組織の成長の調節におけるDsの役割は不明である。しかしながら、FatはHpo経路の上流の調節因子として認識されている。Fatは頂端部に局在するタンパク質Expanded（Ex、哺乳類ではFRMD6（英語版）/Willin）を介してHpoを活性化する。Exは他の2つの頂端部局在タンパク質Kibra（哺乳類ではKIBRA（英語版））とMerlin（Mer、哺乳類ではNF2（英語版））と相互作用し、Kibra-Ex-Mer（KEM）複合体を形成する。ExとMerはFERMドメイン含有タンパク質であり、KibraはSav同様、WWドメイン含有タンパク質である[20]。KEM複合体はHpoキナーゼカスケードと物理的に相互作用し、コアキナーゼカスケードを細胞膜に局在させて活性化する[3]。またFatは、Ex/Hpo非依存的に非定型ミオシンDachsの阻害を介してのWtsの調節も行う。通常、DachsはWtsに結合して分解を促進する[21]。

がん

ショウジョウバエでは、Hippoシグナル伝達経路はSav、Wts、Hpoなどからなるキナーゼカスケードが関与する[22]。Hippoシグナル伝達に関与する遺伝子の多くはがん抑制遺伝子として認識されているが、Yki/YAP/TAZはがん遺伝子として同定されている。YAP/TAZはがん細胞をがん幹細胞へリプログラミングすることができる[23]。YAPはヒトのがんの一部、乳がん、大腸がん、肝がんなどで上昇している[24][25][26]。このことは、YAPの近年発見された機能である、接触阻害の克服によって説明可能かもしれない。接触阻害は正常細胞が in vitroとin vivoで成長を制御する基本的性質で、細胞がコンフルエント（英語版）に達した（細胞培養の場合）[27]、もしくは体内の可能な空間を全て占有して互いに接触するようになった後に増殖が止まる性質である。この性質はがん細胞では一般的に失われており、がん細胞は制御を受けない形で増殖を行う[28]。実際に、YAPの過剰発現は接触阻害に対抗する[29]。

がん抑制遺伝子として認識されている経路構成要素の多くは、ヒトのがんで変異している。例えば、FAT4の変異は乳がんでみられ[30]、NF2は家族性と孤発性の神経鞘腫で変異している[31]。さらに、ヒトのがん細胞株のいくつかはSAV1とMOBK1Bに変異が生じている[32][33]。しかしながら、マーク・カーシュナー（英語版）とTaran Gujralによる近年の研究では、Hippo経路の構成要素のがんにおける役割は以前考えられていたよりも微妙なものであることが示された。Hippo経路の不活性化は、FDAの承認を受けた15種類の抗がん剤に対する感受性を高めた[34]。他の研究では、Hippo経路のキナーゼLATS1/2はがん免疫を抑制することがマウスで示された[35]。Vivace TherapeuticsとGeneral Biotechnologiesの子会社のNivien Therapeuticsのベンチャー2社は、Hippo経路を標的としたキナーゼ阻害剤の積極的な開発を行っている[36][37]。

ヒトの器官のサイズの調節

心臓は哺乳類の発生時に最初に形成される器官である。適切なサイズで適切に機能する心臓は、生涯にわたって必要不可欠である。外傷や疾患による心筋細胞の喪失は心不全を引き起こし、罹患率と死亡率の多くを占める。残念ながら、成人の心臓の再生能力は限られている。Hippo経路は、細胞の増殖を阻害し、アポトーシスを促進し、幹細胞や前駆細胞の運命を調節し、そして一部の条件下では細胞のサイズを制限することで器官のサイズを制御する、進化的に保存された役割を果たしていることが近年特定された。研究は、この経路が心筋細胞の増殖と心臓のサイズに重要な役割を果たしていることを示していた。Hippo経路の不活性化、またはYAPコアクチベーターの活性化は心臓の再生能力を改善した。機械的ストレス、Gタンパク質共役受容体シグナル伝達、酸化ストレスなど、Hippo経路の上流の既知のシグナルのいくつかは、心臓の生理に重要な役割を果たすことが知られている。さらに、YAPは複数の転写機構によって心筋細胞の運命を調節することが示されている[38][39]。

遺伝子名の混乱

HippoのTAZタンパク質は、しばしばHippo経路とは無関係なTAZ遺伝子と混同される。TAZ遺伝子はタファジン（英語版）をコードする。Hippo経路のTAZタンパク質をコードする遺伝子の公式名はWWTR1である。また、MSTとMST2の公式名は、それぞれSTK4とSTK3である。バイオインフォマティクスのデータベースでは公式遺伝子シンボルが利用され、商用のPCRプライマーやsiRNAでも公式遺伝子名が利用されている。

要約表

キイロショウジョウバエ ヒトのオルソログ タンパク質の説明とHippoシグナル伝達経路における役割
Dachsous (Ds) DCHS1（英語版）, DCHS2（英語版） Fat受容体のリガンドとして機能する可能性のある非典型的カドヘリン
Fat (Ft) FAT1（英語版）, FAT2, FAT3（英語版）, FAT4（英語版） Hippo経路の受容体として機能する可能性のある非典型的カドヘリン
Expanded (Ex) FRMD6（英語版） Kibra、Merと結合してコアキナーゼカスケードの上流調節因子となる、FERMドメイン含有頂端タンパク質
Dachs (Dachs) Wtsに結合して分解を促進する非定型ミオシン
Kibra (Kibra) WWC1（英語版） Ex、Merと結合してコアキナーゼカスケードの上流調節因子となる、WWドメイン含有頂端タンパク質
Merlin (Mer) NF2（英語版） Ex、Kibraと結合してコアキナーゼカスケードの上流調節因子となる、FERMドメイン含有頂端タンパク質
Hippo (Hpo) MST1（英語版）, MST2（英語版） Wtsをリン酸化して活性化するSte20型キナーゼ
Salvador (Sav) SAV1（英語版） HpoによるWtsのリン酸化を促進する、足場タンパク質として機能する可能性のあるWWドメイン含有タンパク質
Warts (Wts) LATS1（英語版）, LATS2（英語版） Ykiをリン酸化して不活性化するNDRキナーゼ
Mob as tumor suppressor (Mats) MOBKL1A（英語版）, MOBKL1B（英語版） Wtsに結合し、その触媒活性を高めるキナーゼ
Yorkie (Yki) YAP, TAZ/WWTR1（英語版） 活性化型である非リン酸化型でSdに結合し、細胞成長と細胞増殖の促進とアポトーシスの抑制を担う標的遺伝子を活性化する転写コアクチベーター
Scalloped (Sd) TEAD1（英語版）, TEAD2（英語版）, TEAD3（英語版）, TEAD4（英語版） Ykiに結合して標的遺伝子の発現を調節する転写因子

出典

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Giulio Monteverde

Giulio MonteverdeGiulio Monteverde, autoportrait.Naissance 8 octobre 1837BistagnoDécès 3 octobre 1917 (à 79 ans)RomeSépulture Cimetière de Campo VeranoNationalité italienne (17 mars 1861 - 3 octobre 1917)Activités Sculpteur, homme politiqueFormation Accademia ligustica di Belle ArtiLieu de travail Rome (1865-1917)Distinctions Ordre de François-JosephOrdre Pour le Mérite pour les sciences et arts (d)modifier - modifier le code - modifier Wikidata Giulio Monteverde né à Bistagno...

大字 (数字)

この項目には、一部のコンピュータや閲覧ソフトで表示できない文字が含まれています（詳細）。 数字の大字（だいじ）は、漢数字の一種。通常用いる単純な字形の漢数字（小字）の代わりに同じ音の別の漢字を用いるものである。 概要 壱万円日本銀行券（「壱」が大字） 弐千円日本銀行券（「弐」が大字） 漢数字には「一」「二」「三」と続く小字と、「壱」「�...

 

Mario Bettinus

Mario BettinusAerarium philosophiae mathematicae, Bologne 1648. Mayence, Stadtbibliothek.BiographieNaissance 6 février 1582Bologne,  États pontificauxDécès 7 novembre 1657 (à 75 ans)Bologne,  États pontificauxActivités Astronome, philosophe, mathématicien, théoricien de la musiqueAutres informationsOrdre religieux Compagnie de JésusMaître Giuseppe Biancanimodifier - modifier le code - modifier Wikidata Mario Bettinus (ou Bettini) (né le 6 février 1582 à Bologne, e...

 

ヨハネス12世 (ローマ教皇)

ヨハネス12世 第130代 ローマ教皇 教皇就任 955年12月16日教皇離任 964年5月14日先代 アガペトゥス2世次代 レオ8世個人情報出生 937年スポレート公国（中部イタリア）スポレート死去 964年5月14日 教皇領、ローマ原国籍 スポレート公国親 父アルベリーコ2世（スポレート公）、母アルダその他のヨハネステンプレートを表示 ヨハネス12世（Ioannes XII、937年 - 964年5月14日）は、ロ...

Філософія

Частина серії проФілософіяLeft to right: Plato, Kant, Nietzsche, Buddha, Confucius, AverroesПлатонКантНіцшеБуддаКонфуційАверроес Філософи Епістемологи Естетики Етики Логіки Метафізики Соціально-політичні філософи Традиції Аналітична Арістотелівська Африканська Близькосхідна іранська Буддій�...

 

淡江高峰塔倒塌事件

淡江高峰塔倒塌事件高峰塔B座、C座公寓，與倒塌的A座公寓結構類似 (2012)日期1993年12月11日，​30年前​（1993-12-11）时间下午1时35分（马来西亚标准时间，周六）地点 马来西亚雪兰莪淡江（英语：Ulu Klang）山景花园（英语：Taman Hillview）高峰塔坐标3°10′33.4″N 101°45′42.1″E / 3.175944°N 101.761694°E / 3.175944; 101.761694坐标：3°10′33.4″N 101°45′42.1″E&...

 

Beatbox

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Haywood County, Tennessee

County in Tennessee, United States County in TennesseeHaywood CountyCountyHaywood County CourthouseLocation within the U.S. state of TennesseeTennessee's location within the U.S.Coordinates: 35°35′N 89°17′W / 35.58°N 89.29°W / 35.58; -89.29Country United StatesState TennesseeFounded1823Named forJohn Haywood[1]SeatBrownsvilleLargest cityBrownsvilleGovernment • MayorDavid LivingstonArea • Total534 sq mi (1,380&#...

 

Jewish Encyclopedia

Jewish EncyclopediaCopertina dell'edizione del 1901 AutoreIsidore Singer 1ª ed. originale1901 Lingua originaleinglese Modifica dati su Wikidata · Manuale La Jewish Encyclopedia è una enciclopedia anglofona ideata da Isidore Singer e pubblicata per la prima volta tra il 1901 e il 1906 dalla casa editrice Funk and Wagnalls di New York. L'enciclopedia contiene oltre quindicimila articoli in dodici volumi che vertono sulla storia del giudaismo fino a quel periodo.[1] Col trascorre...

 

Honda Revo

Honda RevoProdusenAstra Honda MotorJuga disebutHonda WavePerusahaan indukHonda Motor CompanyTahun Produksi2007-sekarangModel untuk tahun2008-sekarangModel sebelumnyaHonda SupraKelasSepeda motor bebekMesin100 cc (6,1 cu in) silinder-tunggal, berpendingin udara, 2-katup, SOHC (2007-2009)110 cc (6,7 cu in) silinder-tunggal, berpendingin udara, 2-katup, SOHC (2009-sekarang)Sistem transmisiRotari 4-percepatanRangkaTulang punggungSuspensiDepan: TeleskopikBelakang: Leng...

Ukmergė

Ukmergė Ciudad Vista de una calle de la ciudad de Ukmergė. BanderaEscudo UkmergėLocalización de Ukmergė en Lituania Coordenadas 55°15′00″N 24°46′00″E / 55.25, 24.766666666667Idioma oficial Lituano, Žemaitiu, Polaco (oficiales)Entidad Ciudad • País Lituania • Región Aukštaitija • Provincia Vilna • Municipalidad distrital UkmergėEventos históricos   • Fundación 1333Superficie   • Total 1395 km²Altitud ...

 

Philippe Washer

Philippe WasherNazionalità Belgio Tennis Carriera Singolare1 Vittorie/sconfitte 36–22 Titoli vinti Miglior ranking Risultati nei tornei del Grande Slam  Australian Open  Roland Garros QF (1957)  Wimbledon 4T (1948, 1949, 1954)  US Open 4T (1952) Doppio1 Vittorie/sconfitte Titoli vinti Miglior ranking Risultati nei tornei del Grande Slam  Australian Open  Roland Garros  Wimbledon SF (1953)  US Open Doppio misto1 Vittorie/sconfitte Titoli vinti Ri...