Di origini libanesi, dopo il divorzio dei genitori e un'infanzia travagliata, durante la quale cambiò residenza 28 volte con sua madre, completò gli studi presso la Georgetown University per studiare inglese.[2]
L'opera che sicuramente lo ha reso celebre in tutto il mondo e gli ha dato la popolarità fu L'esorcista, che scrisse ispirandosi ad un presunto caso di possessione accaduto ad un quattordicenne del Maryland all'inizio degli anni quaranta. Blatty rimase tanto impressionato da questo fatto da interessarsi agli studi scientifici sul paranormale, dedicando anni di intenso studio alla materia. Nel ventennio che andava dall'inizio degli anni quaranta alla fine degli anni cinquanta non si conosceva molto, scientificamente parlando, sulla possessione satanica e sul rito dell'esorcismo che, soprattutto a seguito della crescente secolarizzazione dentro gli ambienti cattolici, venivano sempre più rinnegati e messi da parte con crescente imbarazzo, per timore che la Chiesa venisse giudicata "superstiziosa" o "medievale". Il suo romanzo, pubblicato nel 1971, scandalizzò l'opinione pubblica e fece rinascere l'interesse per un argomento ritenuto prima troppo sciocco e inverosimile. L'esorcista fu il più grande best seller di tutti gli anni settanta.[4]
Nel 1981 vince il Golden Globe per la sceneggiatura del cult movieLa nona configurazione, occupandosi anche della regia. Nel 1983 Blatty scrisse un romanzo, Legion, uscito in Italia col titolo Gemini Killer[6], di cui diresse la versione cinematografica, nel 1990, chiamata L'esorcista III. Tra il libro e il film da esso tratto c'è una discrepanza: mentre Legion è l'unico seguito ufficiale de L'esorcista come romanzo, il film prende come nome L'esorcista III in quanto segue L'esorcista II - L'eretico, film di scarso successo e valore che Blatty non riconobbe né apprezzò mai: ma i produttori gli imposero di chiamare il film L'esorcista III per collegarlo ai primi due e avere maggior richiamo.[4]
Morì il 12 gennaio 2017, cinque giorni dopo il suo 89º compleanno, in un ospedale a Bethesda, nel Maryland, a seguito di un mieloma multiplo.[7]
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