Figlio di Oreste Titta e Amabile Sequenza, gli fu dato il nome composto di Ruffo Cafiero, in onore dell'anarchico Carlo Cafiero.
Giovanissimo, nel 1897, dopo alcuni mesi di lezioni con Persichini a Roma (dove venne considerato non dotato), studiò per un breve periodo a Milano col baritono Lelio Casini, ma si formò fondamentalmente da autodidatta. In alcune audizioni fu notato per la sua eccezionale voce, potente e bronzea. La prima scrittura fu a Roma, dove a vent'anni debuttò al Teatro Costanzi nel ruolo dell'Araldo in Lohengrin, cui seguì una tournée in Calabria e in Sicilia. A soli 22 anni debuttò in Rigoletto, ruolo che contribuì più di ogni altro alla sua fama.
Antifascista, era cognato di Giacomo Matteotti (che aveva sposato la sorella Velia Titta, poetessa), a cui era legatissimo e di cui portò a spalla il feretro. A seguito dell'omicidio del deputato socialista, dal 1924 decise di non cantare più in Italia. Le autorità fasciste lo dichiararono quindi sovversivo. Si ritirò dalle scene nel 1931 e visse in esilio in Svizzera e Francia. Nel 1937, rientrato in patria per una visita familiare, venne arrestato. La mobilitazione internazionale di artisti e intellettuali spinse il governo fascista a rilasciarlo, ma gli fu negato l'espatrio.
Titta Ruffo fu figura artistica rivoluzionaria, paragonata per certi aspetti a quella che fu il quasi coetaneo Enrico Caruso in campo tenorile, sia per le doti vocali, eccezionali per volume e scurità di timbro, sia per quelle interpretative, improntate a una verità drammatica precorritrice di un gusto più vicino alla sensibilità moderna.
Antonio Monnosi, I cento anni del teatro G. Verdi, Giardini Editori 1967;
Titta Ruffo, La mia parabola (con appendice), Riedizione Staderini editore, 1977;
Velia Titta Matteotti, Lettere a Giacomo, a cura di S. Caretti, Pisa, Nistri-Lischi, 2000;
Gino Dell'Ira, Il firmamento lirico pisano, Edizioni Grafica Zannini, 1983;
Gino Dell'Ira, I Teatri di Pisa (1773-1986), Giardini Editore, 1987;
Giampaolo Testi, Quattro puntate per una Piccola Storia del Teatro Verdi di Pisa, Nistri Lischi Editori, 1990.
Jean-Pierre Mouchon, Les enregistrements du baryton Titta Ruffo. Guide analytique, prefazione del Dr. Ruffo Titta Jr (Marsiglia, Académie de chant lyrique, 1990, 163 pp., ill., seconda e terza edizione 1991, 538 pp., ill.).
Jean-Pierre Mouchon, Titta Ruffo's Recordings (1905-1933). A Glimpse at the Baritone's Voice and Artistry (The Record Collector, Jan., Feb., Mar. 1992, vol.37, nº1).
Jean-Pierre Mouchon, La dernière session d'enregistrement de Titta Ruffo (Étude nº1, 1996, on line nel sito: titta-ruffo-international.jimdo.com).
Jean-Pierre Mouchon, Les enregistrements des deux duos (Gioconda, Otello) du 8 janvier 1914: Titta Ruffo et Enrico Caruso (Étude nº2, 1996, Associazione internazionale di canto lirico Titta Ruffo).
Riccardo Vaccaro, Titta Ruffo (1877-1953) (Étude nº 3, Associazione internazionale di canto lirico Titta Ruffo. Questo articolo è on line sito: titta-ruffo-international.jimdo.com
Jean-Pierre Mouchon & Tom Kaufman, “ Les représentations de Titta Ruffo en Russie (1905-1907) (Étude n°16-17, luglio-dicembre 2001, Associazione internazionale di canto lirico TITTA RUFFO, sito : titta-ruffo-international.jimdo.com
Jean-Pierre Mouchon, Analyse de deux enregistrements de l'«arioso» de Hamlet: Maurice Renaud et Titta Ruffo (Étude nº19, luglio-agosto settembre 2002, Associazione internazionale di canto lirico TITTA RUFFO).
Jean-Pierre Mouchon, a cura del Prof.), Hommage au Dr. Ruffo Titta (Étude nº30, aprile-maggio-giugno 2005, Associazione internazionale di canto lirico Titta Ruffo, 35pp., ill., articoli di Riccardo Vaccaro, Andrew Farkas, Veli-Jussi Koskinen, e Jean-Pierre Mouchon: Titta Ruffo nelle tournées del 1915, con documentazione di Paolo Ruffo Bernardini).
Jean-Pierre Mouchon, The version of «I due granatieri» used by Titta Ruffo (Étude nº32, ottobre-novembre-dicembre 2005, Associazione internazionale di canto lirico Titta Ruffo).
Jean-Pierre Mouchon, Caruso et Titta Ruffo à Vienne en 1906 (Étude nº34, aprile-maggio-giugno 2006, Associazione internazionale di canto lirico Titta Ruffo).