Ha raggiunto la massima popolarità negli anni ottanta grazie alla partecipazione ad alcune delle più famose pellicole del cinema eroticoitaliano, in cui aveva modo di mostrare le proprie procaci forme da pin-up.
Entrò a far parte anche del fantasy Le avventure dell'incredibile Ercole di Luigi Cozzi, avente come protagonista Lou Ferrigno, e dell'horror cultAntropophagus di Joe D'Amato. Nel frattempo lavorava anche in una piccola televisione locale romagnola, Telesanterno. Nei primi anni di carriera cinematografica utilizzò gli pseudonimi Daria Norman e Vanessa Steiger (in Antropophagus). Il cognome Grandi, adottato poi all'interno del suo definitivo nome d'arte, era quello di sua madre da nubile.
Una delle prime volte che la si ricorda con il nome di Serena Grandi è in una partecipazione al sexy-varietà di seconda serata di Rai 2Il cappello sulle ventitré, in cui eseguì alcuni strip tease. Nei primi anni di carriera ebbe modo di lavorare anche con Roberto Benigni in Tu mi turbi, in cui aveva un piccolo ruolo, e con il regista Eriprando Visconti, che la diresse in Malamore, film in cui interpretava una prostituta di un bordello d'alto bordo.
Il successo
Nel 1985 l'incontro con il regista Tinto Brass, che la scelse come protagonista del film erotico Miranda, le fece conquistare la notorietà e il successo. Nell'immaginario collettivo diventò l'icona dell'abbondanza casereccia di forme prorompenti. Nei film seguenti come La signora della notte, L'iniziazione, Desiderando Giulia continuò a interpretare il ruolo che Brass le aveva cucito addosso, quello di donna sensuale, ironica e ambigua che si destreggia fra i numerosi amori e i molteplici tradimenti.
Dopo qualche anno di silenzio dovuto anche alle sue vicende giudiziarie, nel 2004 partecipò come locandiera a Il ristorante, reality show di Rai 1 condotto da Antonella Clerici, in onda dal 21 dicembre 2004 fino all'8 febbraio del 2005, classificandosi al terzo posto. Nel 2006 esordì come scrittrice pubblicando il romanzo L'amante del federale, presentato alla stampa il 29 marzo a Roma.
Nel 2010 tornò a lavorare con Pupi Avati, che la diresse nel film Una sconfinata giovinezza, in cui l'attrice interpretava un'affettuosa zia bolognese che cresceva il giovane nipote rimasto orfano; per sostenere questo ruolo, l'attrice dovette ingrassare e sottoporsi a un pesante trucco per essere invecchiata. Nel 2013, Serena Grandi tornò sul grande schermo con il film La grande bellezza, diretto da Paolo Sorrentino e con protagonista Toni Servillo, pellicola che il 2 marzo 2014 si aggiudicò l'Oscar al miglior film straniero.
Nel 2017 prese parte come concorrente alla seconda edizione del reality show di Canale 5 Grande Fratello VIP, condotto da Ilary Blasi, venendo eliminata alla terza puntata con il 51% dei voti.
Nella primavera 2018 fu nel cast della seconda stagione della fiction di Canale 5 Furore, diretta da Alessio Inturri.
Da giovane è stata fidanzata con Adriano Panatta.[8] Dal 1987 al 1993 è stata sposata con l'arredatore e antiquario Beppe Ercole, passato poi a nuove nozze con Corinne Cléry dopo il divorzio.[9] La coppia ha avuto un figlio, Edoardo Ercole, nato nel 1989.[10]
Nel 2003 fu arrestata risultando coinvolta in una vicenda di droga, accusata di detenzione e spaccio di cocaina[12], vicenda dalla quale uscì prosciolta dalla magistratura prima ancora dell'inizio del processo[13]. Grandi ammise infatti che l'acquisto di stupefacenti in quantità minime era destinato a uso personale e in parte da usarsi in riunioni di gruppo. Nel 2011 è stata risarcita dallo Stato con 100 000 euro per l'ingiusta detenzione.[14]
Nel settembre 2020 è stata condannata in primo grado a due anni e due mesi di reclusione per bancarotta fraudolenta a causa del fallimento del suo ristorante di Borgo San Giuliano a Rimini.[15]