Sean è nato a Kennesaw il 5 luglio 1989. È di origine irlandese e nativo americano. Suo padre è irlandese e sua madre ha origini native americane. Ha un fratello maggiore e una sorella minore. Ha frequentato la North Cobb High School. Ha giocato a basket, baseball e football al liceo.
Viene scoperto nel 2006 all'età di 17 anni, grazie alle foto sul proprio sito MySpace da Nolé Marin, direttore dell'edizione statunitense della rivista Elle.[1], grazie al quale riesce ad entrare nella scuderia dell'agenzia di modaVNY Model Management.
Nel 2007 la rivista GQ l'ha nominato Man of the Season (Uomo della stagione).[2] Nel 2008 è stato nominato l'ottavo modello di maggior successo nei 12 mesi precedenti, dalla rivista Forbes.[3] Nel gennaio 2009 il sito models.com ha posizionato Sean O'Pry al secondo posto dei modelli di maggior successo nel mondo, dietro soltanto a Mathias Lauridsen[4] L'anno successivo, tuttavia, Forbes l'ha nominato primo fra i modelli uomini di maggior successo.[5]