A quasi un anno dalla nascita perdette il padre Alfonso d'Aragona, duca di Bisceglie, fatto assassinare dallo zio materno Cesare Borgia. Al piccolo Rodrigo la madre Lucrezia volle mettere il nome del proprio padre. Venne battezzato l'11 novembre 1499 a San Pietro. Padrino fu il cardinale Carafa.
Tornata libera, fu poi fatta sposare nel 1501 ad Alfonso I d'Este, duca di Ferrara. Gli Este però, come condizione per accettare la giovane, pretesero che entrasse a Ferrara come "sposa vergine". Ciò voleva dire separarsi per sempre dal figlio che aveva finora tenuto sempre con sé.
Il 17 settembre 1501 Alessandro VI concesse al piccolo Rodrigo il ducato di Sermoneta,[2] che rimase in potere dei Borgia fino all'agosto 1503, poco dopo la morte del papa, e fu governato da Francesco Borgia, cardinale di Cosenza, al quale Rodrigo era stato affidato come tutore. Governò anche il ducato di Nepi, in nome del piccolo Giovanni Borgia, figlio del pontefice. Lucrezia, che aveva lasciato il Vaticano il 6 gennaio 1502, non rivide mai più il figlio Rodrigo.
Lucrezia continuò comunque a provvedere al figlio tramite lettere inviate al suo tutore.
Lontano dalla madre
Quando morì il nonno Alessandro VI, il piccolo Rodrigo fu mandato per sicurezza a Castel Sant'Angelo insieme ai cugini, i figli illegittimi di Cesare Borgia. Infatti tutta la famiglia Borgia, tutti i loro titoli e possedimenti a Roma e nello Stato Pontificio, poggiavano sul sostegno e sulla protezione assicurati dal papa. Morto quest'ultimo, i nemici ed il futuro papa avrebbero tolto tutto ai precedenti "inquilini" del Vaticano.
Francesco Borgia consigliò perciò a Lucrezia di autorizzare il figlio a partire per la Spagna, perché rimanesse più al sicuro. Lucrezia decise invece che il bambino fosse allevato a Napoli, presso i parenti del padre defunto, Alfonso d'Aragona. Rodrigo venne quindi allevato dapprima dalla zia Sancia d'Aragona, poi, quando questa morì nel 1506, dalla sorellastra del padre Isabella d'Aragona Sforza, duchessa di Bari. Il bambino poté, inoltre, conservare i propri possedimenti napoletani, che gli competevano in quanto successore del padre e divenne quindi duca di Bisceglie.
Nel 1506 Lucrezia progettò con Isabella di rivedere il figlio al santuario di Loreto, ma l'incontro non avvenne mai.
Morte
Rodrigo morì a Bari per malattia. Lucrezia dal dolore si rifugiò nel convento di San Bernardino dove soggiornò per un mese. Riuscì a divenire l'erede del figlio, ma il processo per recuperarne l'eredità fu molto lungo e si concluse nel 1518.
Giovanni Pesiri, Sermoneta: 1499-1503, in Roma di fronte all’Europa al tempo di Alessandro VI, Atti del Convegno (Città del Vaticano-Roma, 1-4 dicembre 1999), cur. M. Chiabò, S. Maddalo, M. Miglio, A. M. Oliva, Roma 2001, pp. 657-704._
