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Retatrutide

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Retatrutide
Nomi alternativi
LY-3437943
Caratteristiche generali
Numero CAS2381089-83-2
SMILES
CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)C(C)(C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCCNC(=O)COCCOCCNC(=O)CC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@](C)(CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)C(C)(C)NC(=O)[C@@H](N)Cc1ccc(O)cc1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O
Indicazioni di sicurezza
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Il retatrutide (LY-3437943) è, al 2025, un farmaco sperimentale per il trattamento dell'obesità, sviluppato dalla casa farmaceutica americana Eli Lilly and Company. È un agonista triplo dei recettori dell'ormone glucagone (recettori GLP-1, GIP e GCGR).[1][2][3]

Studi clinici

Il retatrutide è stato oggetto di uno studio clinico di fase 2 che ha coinvolto adulti non affetti da diabete ma con obesità o preobesità (sovrappeso).[4][5][6] Il retatrutide è anche in fase di valutazione in studi clinici di fase 3.[7] Uno studio secondario condotto su adulti con diabete mellito di tipo 2 ha riportato differenze nella massa grassa corporea totale tra i gruppi di studio a 36 settimane.[8]

Negli studi clinici, gli eventi avversi più comunemente riportati sono stati sintomi gastrointestinali quali: nausea, vomito e diarrea.[6]

Alcuni studi preclinici e biochimici hanno descritto l'attività dei recettori GLP-1, GIP e glucagone.[9] La documentazione relativa allo sviluppo del farmaco indica che esso è stato concepito per agire su questi bersagli.[1]

Le revisioni sistematiche e le meta-analisi di studi randomizzati controllati riportano che il retatrutide produce riduzioni sostanziali del peso corporeo negli adulti con obesità, con una percentuale media di perdita di peso tipicamente compresa tra il 15 e il 24% in 48-72 settimane, a seconda dei protocolli di studio e delle popolazioni.[10][11][12][13][14] Gli eventi avversi sono più comunemente sintomi gastrointestinali come nausea e diarrea, con tassi relativamente bassi di interruzione dello studio e con una frazione di rari eventi avversi gravi segnalati nel corso degli studi clinici.[10][11][12] Le valutazioni di sicurezza indicano anche un basso rischio di ipoglicemia e nessun aumento significativo degli eventi avversi cardiovascolari o epatici nelle popolazioni non diabetiche, limitatamente agli studi pubblicati.[13][14]

Chimica

Il retatrutide è un peptide che presenta la sequenza di aminoacidi riportata di seguito:

YA¹QGTFTSDYSIL²LDKK⁴AQA¹AFIEYLLEGGPSSGAPPPS³

dove le lettere con numeri in apice si riferiscono alle seguenti modifiche chimiche:

  • A¹ – Acido 2-aminoisobutirrico (Aib).
  • L² – Leucina modificata con un sostituente α-metile (MeL, 2-metilleucina).
  • S³ – L-serinamide (L-serina con il gruppo acido carbossilico sostituito da un carbossamide).
  • K⁴ – L-lisina con il gruppo amminico in posizione 6 modificato con una catena laterale; in particolare, (AEEA)-(γ-Glu)-(C20 diacido) (dove AEEA è l'acido 2-[2-(2-amminoetossi)etossi]acetico, comunemente usato come gruppo spaziatore nei peptidi sintetici).

Note

  1. ^ a b Coskun T, Urva S, Roell WC, Qu H, Loghin C, Moyers JS, O'Farrell LS, Briere DA, Sloop KW, Thomas MK, Pirro V, Wainscott DB, Willard FS, Abernathy M, Morford L, Du Y, Benson C, Gimeno RE, Haupt A, Milicevic Z, LY3437943, a novel triple glucagon, GIP, and GLP-1 receptor agonist for glycemic control and weight loss: From discovery to clinical proof of concept, in Cell Metabolism, vol. 34, n. 9, settembre 2022, pp. 1234–1247.e9, DOI:10.1016/j.cmet.2022.07.013, PMID 35985340.
  2. ^ Bhat S, Fernandez CJ, Lakshmi V, Pappachan JM, Efficacy and safety of incretin co-agonists: Transformative advances in cardiometabolic healthcare, in World Journal of Cardiology, vol. 17, n. 8, agosto 2025, DOI:10.4330/wjc.v17.i8.107991, PMC 12426997, PMID 40949933.
  3. ^ Concepción-Zavaleta MJ, Fuentes-Mendoza JM, Gonzáles-Yovera JG, Ruvalcaba-Barbosa GY, Cura-Rodríguez LD, González-Rodríguez JS, Concepción-Urteaga LA, Pérez-Reyes AI, Quiroz-Aldave JE, Paz-Ibarra J, Efficacy and safety of anti-obesity drugs in metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease: An updated review, in World Journal of Gastroenterology, vol. 31, n. 37, ottobre 2025, DOI:10.3748/wjg.v31.i37.111435, PMC 12476660, PMID 41025003.
  4. ^ Lilly's phase 2 retatrutide results published in The New England Journal of Medicine show the investigational molecule achieved up to 17.5% mean weight reduction at 24 weeks in adults with obesity and overweight, su investor.lilly.com, Eli Lilly, 26 giugno 2023. URL consultato il 3 luglio 2023.
  5. ^ Constantino AK, Eli Lilly experimental obesity drug could beat rivals in total weight loss for patients, in CNBC.com, 26 giugno 2023. URL consultato il 3 luglio 2023.
  6. ^ a b Jastreboff AM, Kaplan LM, Frías JP, Wu Q, Du Y, Gurbuz S, Coskun T, Haupt A, Milicevic Z, Hartman ML, Triple-Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity - A Phase 2 Trial, in The New England Journal of Medicine, vol. 389, n. 6, agosto 2023, pp. 514–526, DOI:10.1056/NEJMoa2301972, PMID 37366315.
  7. ^ (EN) A Study of Retatrutide (LY3437943) in Participants With Obesity and Cardiovascular Disease (TRIUMPH-3) - Lilly Clinical Trials, su Lilly Trials. URL consultato il 24 agosto 2025.
  8. ^ Coskun T, Wu Q, Schloot NC, Haupt A, Milicevic Z, Khouli C, Harris C, Effects of retatrutide on body composition in people with type 2 diabetes: a substudy of a phase 2, double-blind, parallel-group, placebo-controlled, randomised trial, in The Lancet. Diabetes & Endocrinology, vol. 13, n. 8, agosto 2025, pp. 674–684, DOI:10.1016/S2213-8587(25)00092-0, PMID 40609566.
  9. ^ Compound: RETATRUTIDE (CHEMBL5095485), su ebi.ac.uk. URL consultato il 24 novembre 2025.
  10. ^ a b Tewari J, Qidwai KA, Tewari A, Kaur S, Tewari V, Maheshwari A, Efficacy and safety of triple hormone receptor agonist retatrutide for the management of obesity: a systematic review and meta-analysis, in Expert Review of Clinical Pharmacology, vol. 18, 1–2, 2025, pp. 51–66, DOI:10.1080/17512433.2025.2450254, PMID 39817343.
  11. ^ a b Abdrabou Abouelmagd A, Abdelrehim AM, Bashir MN, Abdelsalam F, Marey A, Tanas Y, Abuklish DM, Belal MM, Efficacy and safety of retatrutide, a novel GLP-1, GIP, and glucagon receptor agonist for obesity treatment: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials, in Proceedings, vol. 38, n. 3, 2025, pp. 291–303, DOI:10.1080/08998280.2025.2456441, PMC 12026077, PMID 40291085.
  12. ^ a b Katsi V, Koutsopoulos G, Fragoulis C, Dimitriadis K, Tsioufis K, Retatrutide-A Game Changer in Obesity Pharmacotherapy, in Biomolecules, vol. 15, n. 6, maggio 2025, p. 796, DOI:10.3390/biom15060796, PMC 12190491, PMID 40563436.
  13. ^ a b Olowo-Oribi BA, Salway RJ, Efficacy of Tirzepatide, Retatrutide, and Semaglutide for Weight Loss in Obese Individuals Without Diabetes, in Academic Emergency Medicine, vol. 32, n. 11, novembre 2025, pp. 1255–1258, DOI:10.1111/acem.70088, PMID 40583149.
  14. ^ a b Sinha B, Ghosal S, Efficacy and Safety of GLP-1 Receptor Agonists, Dual Agonists, and Retatrutide for Weight Loss in Adults With Overweight or Obesity: A Bayesian NMA, in Obesity, vol. 33, n. 11, novembre 2025, pp. 2046–2054, DOI:10.1002/oby.24360, PMID 40685589.

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