In seguito alla gloriosa rivoluzione, che portò alla fuga di Giacomo II, egli rifiutò di appoggiare i nuovi sovrani Maria e Guglielmo: in seguito a questo venne rinchiuso nella Torre di Londra ma ne uscì poco dopo dietro pagamento.
Matrimonio
Nel 1686 sposò Lady Anne Spencer, figlia di Robert Spencer, II conte di Sunderland. Ebbero due figlie (l'una nata nel 1689 e l'altra nel 1690), ma entrambe non sopravvissero all'infanzia. Anne morì poco dopo la nascita della seconda figlia nel 1690.
James Hamilton fu un sostenitore del tentativo coloniale scozzese che prese il nome di Schema di Darién e non appoggiò invece l'Atto di Unione, che portava la Scozia a divenire territorio ereditario della Casa Hannover. Hamilton assunse pertanto il ruolo di capo del partito cavalier anti-unione, anche per reclamare i propri eventuali diritti al trono di Scozia come discendente di re Giacomo II per parte di sua madre. Egli pertanto non poteva accettare Sofia del Palatinato come erede del trono scozzese.
Malgrado i suoi diritti, la voce di Hamilton rimase sempre inascoltata e le sue pretese vennero accantonate dietro a quelle degli Hannover. Il giorno del voto finale relativo all'unione anglo-scozzese, Hamilton rimase nella sua camera da letto al Palazzo di Holyrood dandosi indisposto per un tremendo mal di denti. Quando l'Act of Union passò, scoppiarono numerose rivolte nelle strade di Edimburgo, ma ormai Hamilton aveva perduto la possibilità di vedersi assicurato il trono scozzese per sé e per la sua famiglia.
Lo scontro si concluse con la morte dei due contendenti, entrambi feriti mortalmente dal loro rispettivo avversario. Il resoconto ed il risultato del duello furono altrettanto a lungo discussi e molti amici del duca chiesero per lui giustizia, tra cui Jonathan Swift.
Discendenza
Dal matrimonio tra William e Elizabeth Gerard nacquero:
Lady Elizabeth Hamilton (1699-1702);
Lady Catherine Hamilton (1700-1712);
Lady Charlotte Hamilton (1701-1774), sposò Charles Edwin, non ebbero figli;
George Edward Cokayne, The Complete Peerage of England, Scotland, Ireland, Great Britain and the United Kingdom, Extant, Extinct or Dormant, VI, reprint in 6 volumes, Gloucester, U.K., Alan Sutton Publishing, 2000, p. 269.
Charles Mosley (a cura di), Burke's Peerage and Baronetage, vol. 1, 106th, 2 volumes, Crans, Switzerland, Burke's Peerage (Genealogical Books), 1999, p. 1286.
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