Aveva soltanto tre anni quando il padre morì nel 1751. Egli assunse la funzione di Capo dello Stato e comandante militare nel 1766, dopo una lunga reggenza. I suoi reggenti furono:
Carolina d'Orange-Nassau, sua sorella (che all'epoca aveva 22 anni mentre egli ne aveva soltanto 17), dal 1765 fino alla maggiore età di Guglielmo, nel 1766.
Stadtholder
Guglielmo V assunse la carica di stadtholder (amministratore delegato) e capitano generale dell'esercito olandese nel 1766.
Nel 1776, la repubblica fu la prima a riconoscere il nuovo stato indipendente degli Stati Uniti. Questa azione fu suggerita dai mercanti olandesi che intravedevano i vantaggi per l'Olanda a spese della Gran Bretagna. Guglielmo ribadì l'amicizia con il regno britannico (la casa di Orange era sempre stata molto legata al regno di Gran Bretagna), ma non fu capace di fermare il riconoscimento delle ex-colonie inglesi resesi indipendenti. Il governo inglese tentò di persuadere il governo olandese a sospendere il commercio con le loro ex-colonie, senza però riuscirvi. Guglielmo non poteva cambiare il corso delle cose contro i suoi oppositori.
Così nel 1780 la Gran Bretagna dichiarò guerra alle Provincie Unite: dopo quattro anni, gli olandesi vennero sconfitti ed una nazione impoverita crebbe senza riposo sotto la guida di Guglielmo. Un gruppo di giovani rivoluzionari, chiamati patrioti, stava sfidando la sua autorità. Guglielmo spostò la sua corte in Gheldria, una provincia lontana dal centro politico, ma non prese altri provvedimenti. Questo contro le aspettative di sua moglie Guglielmina, che voleva trasferirsi a l'Aia. Ma il convoglio reale fu fermato a Goejanverwellesluis dagli oppositori e fatto ritornare in Gheldria.
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