Nel 2002 si candida a sindaco di Casamicciola con la lista civica "Rinascita per Casamicciola" e viene eletto con il 45,45% dei voti, diventando sindaco a 39 anni.
Ad aprile del 2007, si dimette e presenta la propria candidatura a sindaco di Ischia alla guida della coalizione di centro-sinistra. Nonostante la concorrenza di altre tre coalizioni, Ferrandino vince al primo turno con il 55,25% delle preferenze[1].
Intanto, riesce a completare il mandato da sindaco di Ischia, interrompendo l'instabilità amministrativa del principale comune isolano che aveva contraddistinto i 20 anni precedenti, e nel 2012 viene riconfermato alla guida del comune principale dell'isola con il 70,6% delle preferenze[3]; completerà il secondo mandato a giugno 2017.
Nel 2012 viene eletto membro dell’assemblea nazionale del Partito Democratico.
Nel 2014 si candida alle elezioni europee con il Partito Democratico nella circoscrizione Italia meridionale[4]. Raccoglierà circa 83.000 preferenze, settimo nella lista del Partito Democratico e primo dei non eletti.
Il 17 aprile 2018 si insedia al Parlamento europeo, subentrando a Gianni Pittella che è stato eletto al Senato nelle elezioni politiche del 2018[6]. È membro della commissione per i problemi economici e monetari. Oltre ai suoi incarichi di commissione, è membro della delegazione del Parlamento all'Assemblea parlamentare euro-latinoamericana (EuroLat).
Il 14 aprile 2023, Ferrandino aderisce ufficialmente ad Azione;[11] nel maggio del 2024, in occasione delle elezioni europee, viene candidato dal partito nella circoscrizione meridionale.[12][13] Con circa 22.000 preferenze raccolte si piazza secondo ma la lista non supera la soglia di sbarramento.