Il successore Pio II, toscano e suo amico intimo, lo promosse cardinale e nel 1460 l'inviò a Pavia come vescovo dell'importante diocesi. (Nel frattempo, a partire dal 1455, aveva aggiunto al cognome paterno, quello di Piccolomini, in onore appunto del futuro papa). Mantenendo quest'ultima, resse anche, per due anni, dal 24 settembre 1477 alla morte, la diocesi di Lucca. Fu stretto collaboratore anche dei pontefici Paolo II e Sisto IV.
È stato autore di importanti opere letterarie in volgare e in latino. Scrisse, tra le altre opere pubblicate per lo più postume e di carattere epistolare, una Vita dei Pontefici e proseguì i Commentarii di Pio II, dal 1464 al 1469. Stese anche un curioso e variamente criticato Testamentum ad memoriam humanae imbecillitatis & funebrium impensarum contemptum, pie & prudenter lectores instituens. Nel 1997 sono state raccolte in tre volumi, nella collana degli Archivi di stato, le sue lettere inviate tra il 1444 e il 1479.
È noto per aver frequentato la cortigiana Fiammetta Michaelis, fiorentina trasferitasi a Roma con la madre, cui donò il palazzetto noto come "casa di Fiammetta" presente a Roma nell'omonima piazza.
P. Cherubini, Giacomo Ammannati Piccolomini: libri, biblioteca e umanisti, in «Scrittura, biblioteche e stampa a Roma nel Quattrocento», Atti del 2. Seminario, Città del Vaticano, Roma 1983, pp. 175–256.