Nel 2016 interpreta il personaggio di "Perla" nella fiction di Rai 1 Non dirlo al mio capo, per la regia di Giulio Manfredonia. Sempre nel 2016 viene scelta da Pippo Baudo per co-condurre con lui Domenica in. Nelle stagioni 2017 e 2018 è la protagonista femminile dello spettacolo teatrale Due, scritto da Luca Miniero e Smeriglia e diretto dallo stesso Miniero con più di 200 repliche e il plauso della critica.[13]
Nel 2017 esordisce per Rizzoli con il romanzo Non parlare con la bocca piena, best seller, con otto edizioni e 45 000 copie vendute[14][15] e riscuote ottime critiche, come quella di Aldo Cazzullo.[16] Nel maggio del 2018 conduce sul canale La EFFE, Love me gender, in 4 puntate, in cui si guarda con gli occhi della Francini ai nuovi modi di esser famiglia, alle nuove forme d'amore ai tempi della gender equality. Il programma riscuote successo di pubblico e di critica, come quella di Antonio Dipollina su La Repubblica.[17]
Nel maggio del 2018 esce il secondo romanzo Mia madre non lo deve sapere per Rizzoli, ristampato dopo meno di un mese, che riscuote ottime critiche.[18] Nel settembre 2018 va in onda la seconda stagione di Non dirlo al mio capo, in prima serata su Rai 1 per la regia di Riccardo Donna, in cui torna ad interpretare il personaggio di "Perla". Da ottobre 2018 collabora come editorialista per il quotidiano La La Stampa. Ha pubblicato Martino e Nina, un racconto di Natale, sul settimanale Vanity Fair Italia. A giugno 2019 va in onda su La EFFE Love me stranger, (4 puntate), in cui Francini racconta l'amore, in tutte le sue sfaccettature, tra italiani e stranieri al giorno d'oggi; anche questo programma riscuote un buon successo di pubblico e di critica (Antonio Fagioli, Avvenire[19]).
Il 25 giugno 2019 esce Un anno felice (Rizzoli), il suo terzo romanzo, entrato subito nella classifica della narrativa tra i romanzi più letti, ristampato dopo meno di un mese e accolto con grande favore dalla critica (Mirella Serri su Tutto Libri,[20] Aldo Cazzullo su Io Donna[16]). Nel 2019 partecipa al film Martin Eden di Pietro Marcello, in concorso alla 76ª Mostra internazionale d'arte cinematografica di Venezia. Nelle stagioni 2019-2022 interpreta il ruolo di Antonia, protagonista del fortunato Coppia aperta quasi spalancata, celebre testo di Dario Fo e Franca Rame, accanto ad Alessandro Federico. Lo spettacolo riscuote successo di pubblico e di critica. Aldo Cazzullo così scrive: "Chiara Francini si conferma l'attrice più talentuosa della sua generazione".[21])
Nell’estate del 2020 debutta al Teatro romano di Fiesole come protagonista ne L’amore segreto di Ofelia di Steven Berkoff, la cui drammaturgia è affidata a Chiara Lagani mentre la regia a Luigi De Angelis, della compagnia Fanny & Alexander. Il 1º dicembre 2020 esce il suo quarto romanzo, Il cielo stellato fa le fusa (Rizzoli). Nel 2021 è una delle protagoniste della commedia Addio al nubilato, per regia di Francesco Apolloni, trasmessa su Amazon. Il film è stato per settimane uno dei più visti sulla piattaforma Amazon Prime Video. Al cinema nel 2021 è Annalisa, protagonista di Altri padri, opera prima di Mario Sesti, pellicola drammatica, che affronta un tema di grande attualità: quello dei padri separati. Il film viene presentato fuori concorso al 39º Torino Film Festival (TFF). Ottime sono le critiche.[22] Nel dicembre 2021 conduce, dal Cocoricò di Riccione, la cerimonia di premiazione degli Ubu, gli oscar del teatro italiano, trasmessa in diretta su Rai Radio Tre. Dal 2021 riveste il ruolo di giudice nella prima edizione di Drag Race Italia, in onda sulla piattaforma streaming Discovery+, e in chiaro, in prima TV assoluta su Real Time, a partire dal 9 gennaio 2022.
Nel 2022 è una delle protagoniste di Tre sorelle, trasmesso il 27 gennaio sulla piattaforma Amazon Prime Video per la regia di Enrico Vanzina.[23] Dal 9 dicembre 2021 firma la rubrica Forte e Chiara su Specchio de La Stampa.[24] Dall'aprile del 2022 diventa testimonial, insieme a Lillo, di Gocciole Pavesi. A luglio 2022 debutta al Napoli Teatro Festival col monologo Una ragazza come Io, scritto dalla stessa Chiara Francini per la regia di Nicola Borghesi.[25] Il 26 agosto 2022 sul quotidiano La Stampa firma un editoriale sulla vicenda di Aldo Braibanti.[26] Il 29 dicembre 2022 è protagonista, su RaiUno, in prima serata, del film, "Una scomoda eredità"[27]. Il 10 febbraio 2023 è co-conduttrice nella quarta serata del 73º Festival di Sanremo, al fianco di Amadeus e Gianni Morandi. Nel corso della serata, in un monologo, l'attrice si racconta e racconta le donne tra carriera, orologio biologico e sensi di colpa.[28]
Il 18 marzo del 2023 esce Forte e Chiara, edito da Rizzoli; dal libro viene tratto lo spettacolo teatrale, scritto dalla stessa Francini per la regia di Alessandro Federico che debutta il 13 ottobre del 2023 al Teatro Rossini di Pesaro.
Il 2024 si apre con il ritorno sul grande schermo nel film, diretto da Leonardo Pieraccioni, Pare parecchio Parigi, per la prima volta a fianco di Nino Frassica. Il 10 aprile debutta su Rai con il suo spettacolo Forte e Chiara, che prende il titolo dall’omonima opera letteraria pubblicata nel 2023[29], chiuso con una puntata di anticipo per i bassi ascolti.[30]
Nella stagione teatrale 2024 oltre allo spettacolo Forte e Chiara, Francini continua a portare in scena Coppia aperta quasi spalancata di Dario Fo e Franca Rame.
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