Miller entrò nel baseball professionistico quando venne selezionato nel primo turno, come sesta scelta assoluta del draft MLB 2006, dai Detroit Tigers, che lo assegnarono in classe A-avanzata. Debutto nella Minor League Baseball il 20 agosto e dopo appena dieci giorni venne chiamato in prima squadra a Detroit.
Major League Baseball (MLB)
Miller debuttò nella MLB il 30 agosto 2006, allo Yankee Stadium di New York City contro i New York Yankees. Concluse la sua stagione d'esordio con 8 partite giocate con i Tigers in MLB, a fronte delle 3 partite giocate in MiLB.
Dal 2007 Miller venne impiegato in campo come lanciatore partente. Il 4 novembre 2007, i Tigers scambiarono Miller, assieme a Dallas Trahern, Burke Badenhop, Frankie De La Cruz, Cameron Maybin e Mike Rabelo con i Florida Marlins per Miguel Cabrera e Dontrelle Willis.
Il 12 novembre 2010, Miller venne scambiato con i Boston Red Sox per Dustin Richardson. Il 2 dicembre divenne free agent, e il 16 dicembre firmò un contratto con i Red Sox. Dopo la stagione 2011 non venne più schierato come partente, e divenne stabilmente lanciatore di rilievo. Nel 2013 divenne campione delle World Series, nonostante non abbia partecipato a causa di infortunio occorsogli nel mese di luglio a un piede, che lo costrinse a terminare la stagione anticipatamente.
Il 31 luglio 2016 venne scambiato dagli Yankees con i Cleveland Indians per J.P. Feyereisen, Clint Frazier, Ben Heller e Justus Sheffield. Nel post-stagione venne nominato MVP della American League Championship Series. Nel 2017 venne convocato per il secondo anno consecutivo per l'All-Star Game.
Il 21 dicembre 2018, Miller firmò un contratto biennale del valore di 25 milioni di dollari con i St. Louis Cardinals.[1]