Mississippifljót er annað lengsta fljót Bandaríkjanna á eftir Missourifljóti sem rennur í Mississippi. Samanlagt mynda fljótin tvö langstærsta fljótakerfi Norður-Ameríku. Aðalþverá lægra Mississippifljóts er Ohiofljót. Upptök fljótsins eru í Itascavatni norðvesturhluta Minnesota, og þaðan rennur það 3.733 km leið að Mexíkóflóa. Mississippifljót rennur í gegnum tvö fylki; Minnesota og Louisiana, en myndar auk þess landamæri Wisconsin, Iowa, Illinois, Missouri, Kentucky, Arkansas, Tennessee og Mississippi.
Helstu borgir við Mississippifljót eru: