Middelburg hefur upphaflega verið reist á 8. öld sem varnarvirki á Walcheren, sem þá var eyja. Fyrst er minnst á borgina sem virki til varnar gegn árásum víkinga. 844 var reist þar klaustur. Borgin fékk kaupstaðarréttindi árið 1217. Á miðöldum var borgin mikilvægur verslunarstaður og útflutningshöfn fyrir vörur frá Flandri til Bretlands.
17. maí1940 var borgin nær jöfnuð við jörðu með loftárásum Luftwaffe til að brjóta á bak aftur mótstöðu hollenska hersins á Sjálandi. Eftir stríðið var miðbærinn endurbyggður að mestu leyti eins og hann hafði verið fyrir stríð.