Rodrigo Santoro egy olasz apa és egy Portugáliában élő brazil anya gyermeke. Színészként először Rio de Janeiro-ban próbált szerencsét. Eleinte brazil tv-sorozatokban szerepelt, de aztán felajánlottak neki egy szerepet a Charlie angyalai: Teljes gőzzel c. filmben, ami elindította karrierjét Hollywoodban. Később csatlakozott a Lost csapatához a 3. évadban.
Gyermekkor és korai karrierje
Santoro gyerekkora óta érdeklődést mutatott a színpad iránt. Otthon minden karácsonykor és húsvétkor bábjátékokat mutatott be családjának. 14 évesen már sokan dicsérték színpadi mozgását. A színjátszás hozza össze első barátnőjével is.
Santoro sokat járt Rio de Janeiro-ba szörfözni, később főiskolásként oda is költözött. Jelentkezett a TV Globo-hoz, bízva abban, hogy ez segíti elindítani a karrierjét.
1993-ban marketingesként bevették a PUC-hoz. Ugyanabban az évben mellékszerepet kapott elkezdte az első színjátszásszerepét egy szappanoperában. Ekkor még kollégista volt, első lakását – ami Copacabana tengerpartján volt – otthagyta, mert egy eltévedt golyó majdnem eltalálta.
Karrier
Az első főműsoridős szerepét 1994-ben kapta, a Pátria Minha című szappanoperában. A rossz kritikák és nézői visszajelzések miatt a gyártást lerövidítették, de Santorónak sikerült elég pénzt keresnie, hogy saját lakást béreljen Leblon elegáns negyedében.
1996-ban ő játszotta az O Amor Está… férfifőszerepét. Ez a szappanopera is rossz kritikákat kapott, ráadásul a forgatások miatt kénytelen volt otthagyni a főiskolát. Abban az évben bekerült egy másik sorozatba, amit viszont már lelkesen fogadott a közönség.
1998-ban újabb tapasztalatokat szerzett a Como Ser Solteiro sorozatban. Ekkoriban már egyre több kritikus hangoztatta, hogy a tehetségét mozifilmekben is kamatoztathatná. Santoro szerint Franciscan megszemélyesítésével kapta a élete legkeményebb kritikáját. Franciscan pap volt, aki beleszeretett Hildába, egy prostituáltba.
Az első jelentős szerepe a mozivásznon 2001-ben volt. Eleinte sokan kritizálták a szappanoperákban való szerepeiért, de végül a film meggyőzte a nézőket és a kritikusokat is.
Egy másik filmjében egy transzszexuális rabot játszott, akit Lady Di-ként ismertek.
Hamarosan kapott egy szerepet Columbia Pictures-től a Charlie Angyalai: Teljes gőzzel c. filmben, és ez végre elindította a karrierjét Hollywoodban. Ezután szerepelt egy romantikus vígjátékban (Love Actually-Igazából szerelem) Hugh Grant mellett. 2004-ben főszerepben játszott Nicole Kidman mellett egy 2 perces reklámfilmben, amit a Chanelnek készítettek. 2006-ban Santoro az Oceanic Flight 815 túlélőjeként, Paolo-ként csatlakozott a Lost harmadik évadának szereplőgárdájához. Első megjelenése a Further Instructions c. részben volt.
