Lamivudin

Lamivudin
IUPAC-név 4-amino-1-(2-(hidroximetil)-1,3-oxatiolán-5-il)pirimidin-2(1H)-on
Kémiai azonosítók
CAS-szám 134678-17-4
PubChem 60825
ChemSpider 54812
DrugBank DB00709
ChEBI 63577
RTECS szám UW7361333
ATC kód J05AF05
Gyógyszer szabadnév Lamivudine
Gyógyszerkönyvi név Lamivudinum
SMILES
OCC1SCC(O1)N2C=CC(N)=NC(=O)2
InChI
1S/C8H11N3O3S/c9-5-1-2-11(8(13)10-5)6-4-15-7(3-12)14-6/h1-2,6-7,12H,3-4H2,(H2,9,10,13)/t6-,7+/m0/s1
Beilstein 5480511
ChEMBL 141
Kémiai és fizikai tulajdonságok
Kémiai képlet C8H11N3O3S
Moláris tömeg 229,26 g/mol
Megjelenés fehér, szilárd
Olvadáspont 161 °C
Oldhatóság (vízben) 46 mg/ml
Oldhatóság (DMSO) 46 mg/ml
Oldószerei rosszul oldódik metil- és etil-alkoholban
Megoszlási hányados −0,71 oktanol/víz
Farmakokinetikai adatok
Biohasznosíthatóság 80–85%
Metabolizmus kismértékű máj metabolizmus (5–10%)
Biológiai
felezési idő		 5–7 óra[2]
Fehérjekötés < 36%
Kiválasztás vese, legnagyobbrészt változatlanul, kis részben transz-szulfoxid metabolit[1] formájában.
Terápiás előírások
Alkalmazás orális, intravénás
Veszélyek
EU osztályozás Irritatív Xi
R mondatok R36/37/38
S mondatok S26 S36
Rokon vegyületek
Rokon vegyületek Zalcitabin(en)
Ha másként nem jelöljük, az adatok az anyag standardállapotára (100 kPa) és 25 °C-os hőmérsékletre vonatkoznak.

A lamivudin eredetileg HIV-1 vírus ellen kifejlesztett gyógyszerhatóanyag. 1991-ben fedezték fel. Később kiderült, hogy – kisebb adagban – gyógyítja hepatitisz B(en) vírus (HBV) okozta betegséget.

A lamivudin csökkenti a HIV-vírus mennyiségét a vérben, de – a hepatitis B-vel ellentétben – teljesen nem gyógyítja meg a betegséget, és nem képes megakadályozni annak továbbadását sem. Alkalmazható viszont zidovudin-rezisztens HIV-vírusok ellen is.

A vírusellenes hatáson kívül a lamivudin növeli a CD4(en)-sejtek számát a vérben, ezzel erősíti a szervezet immunrendszerét.

Működésmód

A reverz transzkriptáz enzim működését gátló gyógyszerhatóanyag. Ezt az enzimet használják a retrovírusok, hogy saját genetikai anyagukat beépítsék a gazdaszervezetbe.

A lamivudin a citidin didezoxi-analógjának[3] (-) enantiomerje (NRTI, azaz nukleozid-analóg reverz transzkriptáz gátló(en)). A citidin az RNS ill. a DNS négyféle nukleotidjának egyike. A sejtbe jutva a lamivudin foszforizálódik, és 3TC-TP[4] alakban fejti ki a hatását.

A hepatitisz-B nem retrovírus, bár vannak hasonló tulajdonságai, többek között reverz transzkriptáz enzimet használ a szaporodáshoz. A lamivudin kompetitív módon gátolja a hepatitisz B DNS polimeráz enzimet(en) (HBV-DNS). Ha beépül a DNS-be, láncterminátorként hat, és megakadályozza a lánc teljes kiépülését.[5]

A hepatitis B kezelése

A jelenlegi orvosi protokoll szerint a lamivudin a másodlagosan választandó gyógyszer hepatitisz B ellen valamelyik pegilált(en) interferon (peginterferon, ma elsősorban a peginterferon alfa-2a(en)) után,[6] bár újabb vélemények az entekavirt(en) és a tenofovirt(en) javasolják elsődleges szerként.[7]

A hepatitisz B vírus rezisztenssé válhat a lamivudin ellen; ilyenkor a harmadlagos adefovir(en) dipivoxilra[8] kell váltani.

Randomizált, kontrollált tanulmányok szerint az egy évig tartó lamivudinkezelés hatására közel az összes (98%) betegnél kimutatható volt a HBV-DNS szintjének csökkenése. A betegek közel 50%-ában a HBV-DNS eltűnt a vérből a kezelés alatt, és hasonló arányban normalizálódott a glutamát-piruvát-transzamináz(en) (GPT) enzim szintje is. E két enzim, valamint a hepatitis B korai antigén(en) (HBeAg) vérbeli szintjével követhető a betegség lefolyása.

A lamivudin biztonságos és nagyon jól tolerálható, alig fordul elő mellékhatás. Többéves kezelést is jól viselnek a betegek. A kezelés felfüggesztését követően azonban a betegség gyakran reaktiválódik. Esetenként jelentős fellángolás is előfordul, amely májelégtelenséghez vezethet.

A lamivudinkezelés legfontosabb hosszú távú következménye a rezisztens mutánsok megjelenése. Egyéves kezelés után 15–20%, két év után körülbelül 38%, hároméves kezelésnél a betegek 50%-ában várható, míg négy év után már 67% a rezisztens esetek aránya. A legfontosabb mutáció a vírus reverz transzkriptáz génjének YMDD-vel jelölt szekvenciájában a metionin cserélődése valinra vagy izoleucinra. A kezelés során észlelt HBV-DNS-szint egy nagyságrendnyi emelkedése már a mutáns megjelenését vetíti előre.

A lamivudinrezisztens mutáns megjelenésekor a betegség újra aktiválódik, megemelkedik a hepatitis B-vírus virulenciáját jelző HBV-DNS-szint és a GPT-aktivitás is. A mutáns lassabban szaporodik, mint a vad típus és ezért a betegség súlyosbodása is lassúbb. A mutáns megjelenésekor a kezelés módosítása javasolható a már említett adefovir-dipivoxilre. A reaktiválódás a lamivudinrezisztens mutánsok esetén nagyon jelentős is lehet, emiatt korai felismerésére kell törekedni.

Különösen fontos a lamivudin alkalmazása májzsugor miatti májtranszplantáció előtti periódusban, ha a beteg HBV-DNS-pozitivitása virulenciát igazol. A kezeléssel a transzplantáció utáni reaktivációt is csökkenteni lehet. Az antivirális terápiát a transzplantáció után is folytatni kell, de ekkor már HBV-immunglobulinnal(en) (HBIg) kell kombinálni.

Mellékhatások

A leggyakoribb mellékhatások: fejfájás, hányinger, kimerültség, orrfolyás, rossz közérzet, hasmenés, köhögés.

A legsúlyosabb mellékhatás – a többi nukleozid-analóg gyógyszerhez hasonlóan – a tejsav-acidózis, mely a klinikai próbák során túlnyomórészt nőkben fordult elő. Az elhízottság, a májkárosodás, a cukorbetegség miatt kapott inzulin, és a huzamosabb időn át szedett nukleozid-analóg szerek fokozták a kockázatot. Az acidózis többnyire a kezelés elején, a HIV elleni nagyobb adag esetén fordult elő, hepatitis-B-kezelés közben ritkán.

A tejsav-acidózis súlyos, akár halálos következményekkel járhat, ezért ilyenkor fel kell függeszteni a kezelést.

A másik súlyos mellékhatás a hasnyálmirigy-gyulladás (pancreatitis), mely ugyancsak jóval gyakoribb volt azok között, akik huzamosabb ideig szedtek nukleozid-analóg szereket.

Hosszú idejű szedés után a csontok vérellátásának romlása, a csontszövetek részleges elhalása (oszteonekrózis(en)) következtében ízületi fájdalmak és merevség, nehéz mozgás alakulhat ki. A túlsúly, az alkohol, a gyulladások ellen szedett kortikoszteroidok(en) növelik e mellékhatás valószínűségét.

Gyógyszer-kölcsönhatás főleg olyan szerekkel fordulhat elő, melyek – a lamivudinhoz hasonlóan – a vesén keresztül ürülnek.

A tapasztalatok szerint többféle HIV-ellenes szer használata növeli a mellékhatásokat, viszont csökkenti az veszélyét annak, hogy a magzatra is átterjedjen a betegség.

Rákkeltő és a szaporodással kapcsolatos (mutagén, genotoxikus) mellékhatást az állatkíséletek során nem találtak még 80–120-szoros túladagoláskor sem, azt viszont kimutatták, hogy a lamivudin átjut a méhlepényen. A patkány anyatejében nagyobb koncentrációjú a lamivudin, mint a vérében, és ismert, hogy az emberi anyatejbe is átjut, ezért a szoptatás ellenjavallt.[9]

Két évnél fiatalabb gyermeken nem vizsgálták a lamivudin hatását, és a 65 éven felüliek száma sem volt elegendő annak eldöntésére, hogy e korcsoportban alkalmazható-e a lamivudin.

A lamivudinnak más mellékhatásai is vannak, ezért folyamatos orvosi ellenőrzés mellett kell szedni. Fontos a rendszeres vérvizsgálat, mely sok mellékhatást kimutat (a vörös- vagy fehérvérsejtszám csökkenése, a májenzimek mennyiségi változása, stb.). A lamivudinnal együtt szedett gyógyszerek is okozhatnak mellékhatásokat; sokszor nehezen lehet megállapítani a mellékhatások okozóját. Elváltozásokat okoz a HIV előrehaladása és az immunrendszer gyengülése következtében elszenvedett fertőzések is. A gyógyszer kedvező hatásaként erősödhet is az immunrendszer, a kórokozók elleni küzdelme pedig gyulladásokat okozhat.

Adagolás

Hepatitisz-B ellen a szokásos napi adag 100 mg naponta egyszer, szájon át, tabletta vagy oldat formájában (a klinikai próbák nem mutattak különbséget a két forma között). 2–17 év között a napi adag 3 mg/tskg, feltéve, hogy a 100 mg-t nem lépi túl.

HIV ellen a szokásos adag naponta 2×150 mg. A napi adag egyszerre is bevehető. 3 hónapos kortól 12 éves korig: az ajánlott dózis naponta 2×4 mg/tskg, a napi maximum 300 mg lehet.

Vesekárosodásban az adag csökkentése szükséges. Az oldat formájú lamivudin a szokásostól eltérő adagolásra is alkalmas. A vizsgálatok szerint súlyos májkárosodás esetén sem szükséges az adag módosítása, de a betegek állapotát a szokásos módon rendszeresen ellenőrizni kell, mert kombinált antiretrovirális kezelés során nagyobb gyakorisággal jelentkeznek májfunkció-rendellenességek.

Nem ismert, hogy a 24-órás dialízisnek milyen hatása van a kezelésre.

Túladagolásra nincs speciális ellenszer. Feljegyeztek egy esetet, amikor valaki napi 6 g-ot vett be anélkül, hogy a vérvizsgálatok elváltozást mutattak volna nála.

Készítmények

A nemzetközi gyógyszerkereskedelemben számos készítmény hatóanyaga önállóan vagy kombinációban.[10]

Magyarországon 2000 óta érhető el a lamivudin. E szócikk írásakor az alábbi készítmények vannak forgalomban:[11]

  • önállóan
    • Epivir 10 mg/ml belsőleges oldat
    • Epivir 150 mg filmtabletta
    • Epivir 300 mg filmtabletta
    • LAMIVUDIN SANDOZ 100 mg filmtabletta
    • LAMIVUDIN SANDOZ 150 mg filmtabletta
    • LAMIVUDINE HSPT 150 mg filmtabletta
    • LAMIVUDINE HSPT 300 mg filmtabletta
    • Lamivudine Teva Pharma B.V. 150 mg filmtabletta
    • Lamivudine Teva Pharma B.V. 300 mg filmtabletta
    • Zeffix 100 mg filmtabletta
    • Zeffix 5 mg/ml belsőleges oldat
  • abakavirrel(en) kombinációban:
    • Kivexa 600 mg/300 mg filmtabletta
    • Trizivir filmtabletta
  • zidovudinnel kombinációban:
    • Combivir 150 mg/300 mg filmtabletta
    • Lamivudine/Zidovudine Teva 150 mg/300 mg filmtabletta
    • LAZID 150 mg/300 mg filmtabletta

Jegyzetek

  1. ↑ 4-Amino-1-[(2S,5R)-2-(hydroxymethyl)-3-oxido-1,3-oxathiolan-5-yl]-2(1H)-pyrimidinone (ChemSpider)
  2. ↑ Az aktív metabolit, a lamivudin-trifoszfát felezési ideje jóval hosszabb: 16–19 óra.
  3. ↑ Az 5 atomos tetrahidrofurán gyűrű 3. és 4. szénatomjának oxigénje hiányzik, és a gyűrű 4. szénatomjának helyén kén van. Az így kapott oxatiolán gyűrűt már fordított irányban kell számozni, így ott a kén a 3. atom lesz. Mindkét esetben az 1. atom az oxigén.
  4. ↑ Triphosphoric acid, mono[[(2R,5S)-5-(4-amino-2-oxo-1(2H)-pyrimidinyl)-1,3-oxathiolan-2-yl]methyl] ester (ChemSpider)
  5. ↑ A DNS láncszemek – köztük a citidin is – a ribóz 3′-as és 5′-ös szénatomjának hidroxilcsoportján keresztül kapcsolódnak egymáshoz. A lamivudin 5 atomos gyűrűjén és a hozzá kapcsolódó szénatomon azonban összesen egy hidroxilcsoport van. Ezzel kapcsolódik a lamivudin a lánchoz, a következő láncszem viszont már nem tud hová kötődni.
  6. ↑ Az Egészségügyi Minisztérium szakmai protokollja a krónikus vírushepatitisek antivirális kezeléséről Archiválva 2014. október 6-i dátummal a Wayback Machine-ben (Egészségügyi Közlöny, LVIII. ÉVFOLYAM 10. SZÁM, 2008. május 28.)
  7. ↑ A biológiai terápia hepatológiai vonatkozásai Archiválva 2014. október 6-i dátummal a Wayback Machine-ben (Pannónia Magánorvosi Centrum)
  8. ↑ Az adefovir két pivaloximetil(en)-csoportot tartalmazó prodrugja.
  9. ↑ A HIV-fertőzés az anyatejjel is átkerülhet a csecsemőre.
  10. ↑ Lamivudine (Drugs-About.com)
  11. ↑ Lamivudin Archiválva 2014. október 6-i dátummal a Wayback Machine-ben (OGYI; a lekérdezés dátum 2014.09.30.)

Források

Fizikai/kémiai tulajdonságok:

További információk

Kapcsolódó szócikkek